2025年：干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床轉(zhuǎn)化方面的進(jìn)展

基于干細(xì)胞的療法引起了人們對開發(fā)高致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病再生療法的極大興趣。

近日，國際期刊雜志《腦血流與代謝雜志》：國際腦血流與代謝學(xué)會官方雜志發(fā)表了一篇“基于干細(xì)胞治療在神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床轉(zhuǎn)化方面的進(jìn)展”的文獻(xiàn)綜述。

本綜述從推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化的角度概述了基于干細(xì)胞的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的最新進(jìn)展，介紹了不同的細(xì)胞類型、遞送途徑和生物分布、潛在的作用機(jī)制以及干細(xì)胞治療的持續(xù)改進(jìn)。

什么是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有前景

神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響著全世界數(shù)百萬人，是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的再生能力有限，許多神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常是不可逆的。

與高度分化的細(xì)胞相比，干細(xì)胞具有更大的整合到宿主體內(nèi)的潛力，因此被認(rèn)為是細(xì)胞療法的最佳細(xì)胞類型。作為一種“活”藥物，干細(xì)胞具有多效性，可能是治療多因素疾病（如創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾病）所必需的。干細(xì)胞可以通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和刺激內(nèi)源性修復(fù)程序來修復(fù)受損組織，這廣泛應(yīng)用于大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

神經(jīng)退行性疾病的特征是不同類型的神經(jīng)元喪失。一個(gè)顯著的例子是帕金森病 (PD)，其中腹側(cè)中腦黑質(zhì)中的A9多巴胺能神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致運(yùn)動障礙。終生左旋多巴替代治療只能緩解癥狀，而不會減緩進(jìn)展。

干細(xì)胞療法是一種有前途的策略，可以避免終身左旋多巴替代治療PD。1989年的首次人體臨床研究移植了來自同種異體胎兒組織的中腦DA神經(jīng)元前體，并提出了細(xì)胞移植具有各種臨床益處而沒有明顯負(fù)面影響的概念。

近年來，由于干細(xì)胞療法具有極強(qiáng)的再生能力，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面受到越來越多的關(guān)注，包括缺血性中風(fēng)、帕金森?。≒D）、阿爾茨海默?。ˋD）、創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）和脊髓損傷（SCI）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、多發(fā)性硬化癥（MS）等。

各種自體或同種異體干細(xì)胞的移植，包括胚胎多能干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC)、間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)、神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)已在動物模型和臨床試驗(yàn)中顯示出良好的治療效果。

干細(xì)胞療法是治療神經(jīng)退行性疾病的主流細(xì)胞療法

干細(xì)胞療法具有改善損傷或再生神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的強(qiáng)大能力，因此被認(rèn)為是治療退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有希望的候選方法。已經(jīng)開展了許多使用各種干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前和臨床研究。其中一些研究顯示出令人鼓舞的結(jié)果（表1）。

PD：帕金森??；AD：阿爾茨海默病；TBI：創(chuàng)傷性腦損傷；SCI：脊髓損傷；ALS：肌萎縮側(cè)索硬化癥；MS：多發(fā)性硬化癥；HD：亨廷頓氏?。籑SCs：間充質(zhì)干細(xì)胞；MAPCs：多能成體祖細(xì)胞；NSCs：神經(jīng)干細(xì)胞；HSCs：造血干細(xì)胞；DPSCs：牙髓干細(xì)胞。

多能干細(xì)胞為治療神經(jīng)退行性疾病提供了前所未有的機(jī)會

多能干細(xì)胞（PSC）包含胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）。iPSC因能分化為多能干細(xì)胞，成為生成神經(jīng)前體細(xì)胞的重要來源，它可產(chǎn)生類似神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的細(xì)胞，既能減輕使用胚胎帶來的倫理問題，又能利用患者自身iPSC進(jìn)行自體移植。

目前僅有兩項(xiàng)使用骨髓iPSC分化的NSC樣細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的注冊臨床試驗(yàn)，PSC衍生祖細(xì)胞在帕金森?。≒D）治療中應(yīng)用廣泛，基于臨床前證據(jù)顯示其對PD動物行為和組織學(xué)缺陷有改善，多種人類PSC細(xì)胞來源正用于或即將用于早期臨床試驗(yàn)。不過，iPSC雖有無限增殖潛力，但重編程因子殘留或未分化細(xì)胞留存可能引發(fā)腫瘤，所以致瘤性評估對保障PSC衍生產(chǎn)品安全性極為關(guān)鍵。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的廣泛臨床應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具備無限分化能力，可從骨髓、脂肪組織、臍帶組織等多來源輕松獲取，適合自體和同種異體移植。因其安全性高、具有旁分泌信號傳導(dǎo)與免疫調(diào)節(jié)能力、獲取容易且倫理問題少，成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究最多的干細(xì)胞類型。本段落重點(diǎn)關(guān)注基于MSC細(xì)胞療法在人體研究中注冊臨床試驗(yàn)的進(jìn)展。

目前，已有255項(xiàng)使用MSCs治療神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缂顾钃p傷SCI、中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化癥ALS等）的注冊臨床試驗(yàn)，其中9項(xiàng)處于III期試驗(yàn)階段。研究顯示，對于SCI患者，骨髓和臍帶來源的MSC安全且耐受性良好，能顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)；在針對ALS患者的BCT-002研究中，MSC治療組腦脊液生物標(biāo)志物有所改善，但誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子能否安全減緩ALS疾病進(jìn)展有待大規(guī)模試驗(yàn)驗(yàn)證。

中風(fēng)是MSCs治療常用的臨床疾病之一，臨床證據(jù)支持其安全性和可行性（圖1），治療組在相關(guān)評定方面有明顯改善。

該時(shí)間表展示了研究基于MSCs的缺血性中風(fēng)療法的里程碑式臨床試驗(yàn)。

隨著多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)，基于MSC的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療臨床應(yīng)用前景廣闊。

神經(jīng)干細(xì)胞在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有先天優(yōu)勢

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面優(yōu)勢顯著。它能分化為多種神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，適用于多種細(xì)胞缺失型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，可直接從腦組織特定區(qū)域提取，因其神經(jīng)譜系特性和缺乏多能性，致瘤風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，多能干細(xì)胞（PSC）和體細(xì)胞也能分化為NSC。

過往研究發(fā)現(xiàn)，NSC治療效果或許與免疫調(diào)節(jié)活性相關(guān)，而非單純的神經(jīng)元替換。目前，有42項(xiàng)使用NSC治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)注冊，主要針對脊髓損傷（SCI）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和缺血性中風(fēng)。

多項(xiàng)針對ALS患者的試驗(yàn)將胎兒人類脊髓衍生的NSC（NSI-566）應(yīng)用于脊髓，雖結(jié)果各異，但證明了向人類ALS脊髓注射細(xì)胞的安全性。在早期I/IIa期臨床試驗(yàn)中，研究人員創(chuàng)建了表達(dá)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）的工程化NSC產(chǎn)品CNS10-NPC-GDNF，證實(shí)其能在移植后42個(gè)月內(nèi)為ALS患者脊髓提供新支持細(xì)胞并輸送GDNF 。

干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的給藥途徑、生物分布和劑量

干細(xì)胞移植的給藥途徑常用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括靜脈輸送（IV）、動脈輸送（IA）、腦內(nèi)輸送（IC）、鞘內(nèi)輸送（IT）和鼻內(nèi)輸送（IN）。（表2）

全身靜脈和動脈給藥

全身靜脈和動脈給藥是干細(xì)胞治療中的兩種常見給藥方式，各有特點(diǎn)。 

• 靜脈（IV）移植侵入性最低，便于多次注射，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用廣泛。靜脈注射后，多數(shù)干細(xì)胞最初聚集于肺部這個(gè)首個(gè)毛細(xì)血管過濾器，之后重新分布到肝、脾、腎等器官。
• 動脈內(nèi)（IA）注射在某些情況下被視為優(yōu)于靜脈注射，因其繞過肺過濾器，能使干細(xì)胞更廣泛分布到其他器官。但通過IA輸送，細(xì)胞可能在腦動脈積聚，引發(fā)血管內(nèi)細(xì)胞聚集和腦梗塞，所以需事先充分評估MSCs劑量。與靜脈注射類似，動脈內(nèi)移植后的生物分布也會因疾病而異。

在腦腫瘤、帕金森?。≒D）和創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的大鼠模型中，動脈內(nèi)給藥相比靜脈注射，能改善受損腦區(qū)域的干細(xì)胞分布。有研究對亞急性中風(fēng)患者分別進(jìn)行靜脈和動脈內(nèi)移植锝-99m標(biāo)記的骨髓單個(gè)核細(xì)胞（BMMNC），結(jié)果顯示兩種移植途徑的腦內(nèi)分布均較低且相似，動脈內(nèi)移植組肝臟和脾臟放射性計(jì)數(shù)較高，肺臟放射性計(jì)數(shù)較低；靜脈內(nèi)移植組則相反。

通過腦內(nèi)途徑、鞘內(nèi)移植或鼻腔內(nèi)給藥進(jìn)行局部給藥

在干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的給藥方式中，相較于全身移植，腦內(nèi)（IC）、鞘內(nèi)及鼻內(nèi)給藥各有特點(diǎn)與優(yōu)劣：

• 腦內(nèi)（IC）給藥：能將足量細(xì)胞輸送至受損大腦，尤其在發(fā)病的急性和亞急性期，可直接將細(xì)胞送達(dá)受損區(qū)域，移植后細(xì)胞會在腦室系統(tǒng)及腦室周圍白質(zhì)遷移。有薈萃分析表明，其在臨床前和臨床研究中的療效優(yōu)于靜脈移植。但該方法需侵入性手術(shù)，存在血腦屏障破壞、注射針創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)，還可能出現(xiàn)腦碎片和細(xì)胞懸浮液堵塞套管的問題，其療效是否超越安全性問題尚待不同場景下進(jìn)一步研究。
• 鞘內(nèi)給藥：可將大量細(xì)胞輸送到蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液中，侵入性較腦內(nèi)移植小。注射的細(xì)胞能隨腦脊液循環(huán)轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)液體空間，動物模型顯示，移植后12小時(shí)內(nèi)細(xì)胞擴(kuò)散到腦區(qū)，一周內(nèi)可通過生物發(fā)光技術(shù)檢測到，且不會出現(xiàn)在心臟、肺等其他器官。針對肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）患者的臨床試驗(yàn)表明，鞘內(nèi)應(yīng)用干細(xì)胞安全，還能減緩ALS進(jìn)展。不過，也有背痛、腦積水和尿?yàn)a等不良并發(fā)癥的報(bào)道。
• 鼻內(nèi)給藥（IN）：具有非侵入性、快速的特點(diǎn)，能讓細(xì)胞通過嗅覺上皮遷移到大腦，比靜脈注射更有效地將活性生物物質(zhì)吸收到大腦，在保證相同有效性的情況下可顯著減少劑量。臨床前研究顯示，鼻內(nèi)移植7天后，干細(xì)胞可在嗅球、皮質(zhì)等多個(gè)腦區(qū)檢測到，主要分布在嗅球和腦干，可通過腦脊液流遷移。

近期研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞細(xì)胞外囊泡和脂蛋白間的串?dāng)_或有助于細(xì)胞遷移至腦病變處。鼻腔內(nèi)應(yīng)用細(xì)胞后可能出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、鼻咽粘膜損傷和過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，還需更多研究來優(yōu)化該給藥方式在干細(xì)胞治療中的應(yīng)用。

干細(xì)胞療法對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護(hù)作用的可能機(jī)制

經(jīng)過二十年的臨床前和臨床研究，人們普遍認(rèn)識到干細(xì)胞治療的治療效果不能歸因于單一機(jī)制。然而，確切的機(jī)制基礎(chǔ)仍然存在爭議。最初關(guān)于細(xì)胞替換和外源性細(xì)胞旁分泌的想法在多個(gè)方面受到挑戰(zhàn)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了外周免疫調(diào)節(jié)在應(yīng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷方面的關(guān)鍵作用。

干細(xì)胞療法對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的保護(hù)作用可能通過以下幾種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：

外源細(xì)胞分化為成熟腦細(xì)胞并取代受損組織

• 理論依據(jù)：移植的干細(xì)胞可重新編程為成熟的功能性神經(jīng)元，從而替換和挽救神經(jīng)回路，以達(dá)到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的目的。比如來自hiPSC或hESC的替代多巴胺能（DA）祖細(xì)胞在移植后能夠成熟為DA神經(jīng)元，可恢復(fù)PD中的運(yùn)動缺陷。

外源細(xì)胞調(diào)節(jié)宿主免疫細(xì)胞以產(chǎn)生再生環(huán)境

外周器官與全身免疫調(diào)節(jié)：以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療能調(diào)節(jié)大腦局部微環(huán)境和全身免疫反應(yīng)，外周器官如脾臟、肺臟和腸道等在全身免疫調(diào)節(jié)中有重要作用。給藥細(xì)胞與外周器官中的宿主免疫細(xì)胞相互作用，啟動繼發(fā)性炎癥過程，在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中都有相關(guān)支持證據(jù)。

例如在缺血性中風(fēng)模型中，靜脈輸注MAPC可恢復(fù)脾臟質(zhì)量，改變脾臟中免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子情況；靜脈輸注MSCs遷移至脾臟而非大腦，且劑量與梗塞及炎癥減少呈負(fù)相關(guān)。

細(xì)胞間串?dāng)_

• 小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變：腦實(shí)質(zhì)中的小膠質(zhì)細(xì)胞會受施用的MAPC向脾臟遷移的影響，發(fā)生從促炎到抗炎表型的轉(zhuǎn)變。
• 星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得促再生表型：在MS大鼠模型中，靜脈輸注MSCs后，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得促再生表型。
• 抑制BBB通透性：MSCs與BBB的內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，增加金屬蛋白酶抑制劑3的分泌，減少白細(xì)胞募集和粘附，抑制BBB通透性。
• 巨噬細(xì)胞極化：在大鼠結(jié)腸炎模型中，MSC的治療效果需要與宿主巨噬細(xì)胞相互作用，促進(jìn)向IL-10+巨噬細(xì)胞的極化。
• 腦內(nèi)持久有益變化：即使是IC遞送細(xì)胞療法也會導(dǎo)致全身免疫調(diào)節(jié)，如小鼠短暫性全腦缺血后將MSC立體定向注射到海馬中，雖MSC在7天內(nèi)死亡，但仍會在腦內(nèi)引起持久的有益變化。

旁分泌和從外源細(xì)胞到腦內(nèi)宿主細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移

旁分泌作用：細(xì)胞療法可通過旁分泌生長因子和細(xì)胞因子發(fā)揮作用，但在全身給藥中，因進(jìn)入大腦的遷移率低和旁分泌效率相對較低，不太可能是實(shí)現(xiàn)治療效果的唯一機(jī)制。

線粒體轉(zhuǎn)移

作用機(jī)制：許多研究表明從 MSCs 到受體宿主細(xì)胞的線粒體轉(zhuǎn)移可增加三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生、恢復(fù)線粒體生物能量并挽救受損細(xì)胞免于凋亡。

相關(guān)實(shí)例：在缺血性中風(fēng)大鼠模型中，MSCs 可將線粒體轉(zhuǎn)移到腦微血管中并促進(jìn)缺血性中風(fēng)的恢復(fù)，但這些機(jī)制尚未被證明能以可解釋觀察到的功能益處的規(guī)模發(fā)生。

將細(xì)胞療法與其他干預(yù)措施相結(jié)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)

為增強(qiáng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效果，研究人員探索將細(xì)胞療法與神經(jīng)康復(fù)干預(yù)、營養(yǎng)因子及藥物相結(jié)合，這些組合在臨床前模型中展現(xiàn)出良好效果，但臨床試驗(yàn)的有效性仍待進(jìn)一步研究。

1. 神經(jīng)康復(fù)改善移植細(xì)胞的植入

• 體育鍛煉：多項(xiàng)針對中風(fēng)大鼠模型的研究表明，細(xì)胞移植與體育鍛煉相結(jié)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。如Zhang等人發(fā)現(xiàn)，MSC移植與跑步機(jī)運(yùn)動聯(lián)合治療，能顯著改善運(yùn)動功能，增加植入的MSC數(shù)量，抑制細(xì)胞死亡。
• 豐富環(huán)境（EE）：在中風(fēng)和缺氧缺血性腦損傷大鼠模型中，將MSCs移植與EE干預(yù)相結(jié)合，能通過加強(qiáng)細(xì)胞植入、促進(jìn)神經(jīng)分化、神經(jīng)發(fā)生及血管生成等，協(xié)同促進(jìn)功能恢復(fù)。?
• 電刺激：電休克療法（ECT）對PD大鼠模型中，MSCs移植后進(jìn)行ECT治療，可增加移植MSCs向多巴胺能神經(jīng)元分化，通過增加DA水平和降低促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）與hNSCs結(jié)合，能增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，增加BDNF蛋白質(zhì)水平，加速中風(fēng)大鼠模型功能恢復(fù)。?

2. 營養(yǎng)因子促進(jìn)移植細(xì)胞重建受損區(qū)域

• 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）：對促進(jìn)多巴胺能黑質(zhì)紋狀體通路神經(jīng)元存活和再生有選擇性作用。在PD臨床前研究中，利用GDNF促進(jìn)內(nèi)源性DA神經(jīng)元存活和再生，可改善紋狀體DA水平，恢復(fù)運(yùn)動功能。?

• 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）：誘導(dǎo)的干細(xì)胞動員可增強(qiáng)中風(fēng)后的恢復(fù)，減少梗塞體積。與骨髓MSCs聯(lián)合治療，能增加中風(fēng)大鼠腦室下區(qū)神經(jīng)發(fā)生，改善梗塞核心及周邊重建，但在降低死亡率和梗塞體積方面效率欠佳。?

3. 將干細(xì)胞與藥物結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同作用增強(qiáng)治療效果  

• 維生素C：脊髓損傷后使用，可減少繼發(fā)性損傷引起的組織壞死，增強(qiáng)行為功能，還能憑借抗氧化和氧自由基清除能力，增強(qiáng)MSCs對脊髓損傷的治療作用。
• 淫羊藿苷（ICA）：從中藥提取，體外有神經(jīng)保護(hù)潛力。與MSCs聯(lián)合治療缺血性中風(fēng)模型，可減少腦梗死體積，改善神經(jīng)功能障礙及行為結(jié)果，通過激活PI3K和ERK1/2通路促進(jìn)血管生成和神經(jīng)生成。
• 氟西?。?/strong>用于治療卒中后抑郁癥，可在體內(nèi)誘導(dǎo)神經(jīng)元再生。在NSCs移植后的缺血性卒中模型中，氟西汀治療可促進(jìn)神經(jīng)元分化。

干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的結(jié)論和未來展望

未來細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化需著重關(guān)注各個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（圖2）： 

• 細(xì)胞產(chǎn)品開發(fā)：首先需開發(fā)出可重復(fù)且可擴(kuò)展的生產(chǎn)與分離方案，用于大規(guī)模生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品。按良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品，這對保證產(chǎn)品質(zhì)量、滿足監(jiān)管要求意義重大。?
• 質(zhì)量測試：要從體外和體內(nèi)兩方面對細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量測試。在安全性研究中，評估毒性、致瘤性、異質(zhì)性以及生物分布等方面可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。同時(shí)，開展非GLP功效研究，確認(rèn)移植細(xì)胞在臨床前動物模型中能介導(dǎo)完全功能恢復(fù)。?
• 批量生產(chǎn)驗(yàn)證：為驗(yàn)證產(chǎn)品能否批量生產(chǎn)，不同GMP批次間的功效結(jié)果應(yīng)具有高度可比性。近期，已有多個(gè)小組展示了如MSK – DA01、STEM – PD、TED – A9等干細(xì)胞衍生產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和功效數(shù)據(jù)，為首次人體I期臨床試驗(yàn)及試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供支持。

干細(xì)胞可通過自體或異體獲得。對于替換特定類型神經(jīng)元有效的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，hESC或hiPSC可在擴(kuò)增前進(jìn)一步分化為特定神經(jīng)祖細(xì)胞。干細(xì)胞通過基因改造進(jìn)行工程改造，以優(yōu)化效力和活力。接下來，在嚴(yán)格的GMP條件下大規(guī)模生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品，兩個(gè)不同GMP批次之間的功效結(jié)果高度可比。在臨床前疾病模型中評估毒性、致瘤性和生物分布的GLP安全測試、功效測試和劑量范圍測試，可為人體臨床試驗(yàn)提供參考。

細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵要點(diǎn)

• 細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)與測試：開發(fā)可重復(fù)、可擴(kuò)展的大規(guī)模細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)和分離方案，按 GMP 生產(chǎn)以確保質(zhì)量并滿足監(jiān)管要求，需在體外和體內(nèi)進(jìn)行質(zhì)量測試，評估毒性、致瘤性等不良反應(yīng)，實(shí)施非 GLP 功效研究，且不同 GMP 批次間功效結(jié)果應(yīng)具可比性。
• 工程化干細(xì)胞的意義與挑戰(zhàn)：工程化干細(xì)胞是細(xì)胞治療未來方向，能增強(qiáng)干細(xì)胞體內(nèi)生存能力、賦予新特性功能，可作為疾病研究和藥物開發(fā)工具，但存在潛在基因毒性問題，如病毒轉(zhuǎn)染載體的隱蔽剪接信號可能破壞基因結(jié)構(gòu)等。
• 聯(lián)合移植的前景與挑戰(zhàn)：臨床前研究顯示塞托利細(xì)胞、Treg、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞移植或與干細(xì)胞聯(lián)合移植對腦損傷和神經(jīng)退行性疾病有益，小膠質(zhì)細(xì)胞替代因免疫調(diào)節(jié)作用帶來新機(jī)會，但維持小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞有益狀態(tài)以及明確人類宿主環(huán)境影響和疾病階段變化的關(guān)系仍具挑戰(zhàn)性。

未來展望

• 細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)方面：需進(jìn)一步優(yōu)化和完善大規(guī)模細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)和分離方案，確保嚴(yán)格按照GMP規(guī)范進(jìn)行生產(chǎn)，加強(qiáng)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量和功效的穩(wěn)定性和一致性，為臨床應(yīng)用提供可靠的細(xì)胞產(chǎn)品。
• 工程化干細(xì)胞方面：要深入研究解決工程化干細(xì)胞的基因毒性問題，開發(fā)更安全有效的基因編輯技術(shù)和載體系統(tǒng)，充分發(fā)揮其在增強(qiáng)干細(xì)胞功能和疾病研究等方面的潛力，推動相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展和應(yīng)用。
• 聯(lián)合移植方面：加快對塞托利細(xì)胞等與干細(xì)胞聯(lián)合移植的臨床評估進(jìn)程，深入研究小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在不同疾病階段和宿主環(huán)境中的作用機(jī)制，探索有效維持其有益狀態(tài)的方法，以實(shí)現(xiàn)更好的治療效果，為腦損傷和神經(jīng)退行性疾病患者帶來更多希望。

寫在最后：未來，多學(xué)科的深度融合與全球范圍內(nèi)的科研合作將是推動干細(xì)胞治療走向廣泛臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。我們期待在科研人員、臨床醫(yī)生以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共同努力下，干細(xì)胞治療能夠不斷完善，早日成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的常規(guī)手段，為改善患者生活質(zhì)量、攻克醫(yī)學(xué)難題貢獻(xiàn)更大的力量 ，在醫(yī)學(xué)發(fā)展的長河中書寫新的輝煌篇章。

[1]:Wang Y, Cao Y, Xie W, et al. Advances in clinical translation of stem cell-based therapy in neurological diseases. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism : Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2025 Jan:271678X251317374. DOI: 10.1177/0271678×251317374. PMID: 39883811; PMCID: PMC11783424.

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