干細(xì)胞療法破局缺血性卒中治療？17項(xiàng)研究999例患者M(jìn)eta分析給出肯定答案

在過去的二十年中，大量臨床前研究表明，干細(xì)胞移植在缺血性中風(fēng)模型中具有巨大潛力。干細(xì)胞并非主要通過直接替代丟失的神經(jīng)元來發(fā)揮作用，而是通過多種間接機(jī)制，包括提供營(yíng)養(yǎng)支持、減少細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)大腦可塑性、抑制梗死周圍區(qū)域的炎癥以及促進(jìn)血管生成。

然而，盡管已經(jīng)完成了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，干細(xì)胞療法在缺血性中風(fēng)患者中的安全性和有效性仍不確定，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案也進(jìn)一步增加了臨床轉(zhuǎn)化的復(fù)雜性。

干細(xì)胞療法破局缺血性卒中治療？17項(xiàng)研究999例患者M(jìn)eta分析給出肯定答案

在此背景下，《卒中與血管神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表一篇“干細(xì)胞療法治療缺血性卒中患者的療效和安全性：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析”的研究綜述[1]。

本篇薈萃分析旨在系統(tǒng)性地評(píng)估臨床干細(xì)胞療法在缺血性中風(fēng)患者中的治療效果和安全性，對(duì)目前可獲得的證據(jù)進(jìn)行全面綜述。

結(jié)果這項(xiàng)薈萃分析表明，干細(xì)胞療法可顯著改善缺血性卒中患者的改良Rankin量表評(píng)分和Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分，并降低死亡率，且未增加不良事件的發(fā)生率。然而，這些功能性獲益較為脆弱，因?yàn)樵诿舾行苑治鲋校y(tǒng)計(jì)學(xué)意義（尤其是BI評(píng)分）消失，且未觀察到神經(jīng)功能障礙（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表）的顯著改善。這凸顯了需要更多高質(zhì)量證據(jù)來證實(shí)該療法的總體臨床療效。

這項(xiàng)應(yīng)該怎么做，研究的方法是什么？

方法：檢索截至2025年11月的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)庫(kù)包括OVID Medline、EMBASE、Scopus、Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)庫(kù)、Web of Science和ClinicalTrials.gov。

納入標(biāo)準(zhǔn)遵循人群、干預(yù)、對(duì)照、結(jié)局（PICO）框架：影像學(xué)確診的成人缺血性卒中（IS）患者，接受任何人類干細(xì)胞治療（非神經(jīng)或神經(jīng)靶向治療）、安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理，并評(píng)估功能或神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局（改良Rankin量表（mRS）、Barthel指數(shù)（BI）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS））、死亡率或不良事件，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。僅納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

統(tǒng)計(jì)分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型的薈萃分析，比較干細(xì)胞治療組與對(duì)照組在療效和安全性方面的差異。使用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估研究間的異質(zhì)性，并采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具2.0版（RoB 2）評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

兩項(xiàng)結(jié)果數(shù)據(jù)呈現(xiàn)：搜索結(jié)果、臨床數(shù)據(jù)結(jié)果

搜索結(jié)果

共篩選了2049篇獨(dú)特的文章（通過標(biāo)題和摘要）。其中，25篇符合全文篩選條件，最終納入17項(xiàng)試驗(yàn)（圖1）。薈萃分析共納入999例患者，其中495例接受了干細(xì)胞療法干預(yù)，504例作為對(duì)照組。

研究特征

本薈萃分析所納入的研究在時(shí)間跨度、疾病階段與隨訪時(shí)長(zhǎng)上呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性。研究發(fā)表于2005年至2025年這二十年間，表明該領(lǐng)域積累了長(zhǎng)期探索。在疾病階段上，研究重點(diǎn)分布不均，絕大多數(shù)集中于急性期（41%）與亞急性期（47%），僅少數(shù)（12%）關(guān)注慢性期治療，這反映了當(dāng)前研究更青睞于卒中早期干預(yù)窗口。此外，各研究的隨訪時(shí)間差異極大，從6個(gè)月到7年不等（表1），提示對(duì)療效持久性的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。表2還列出了納入研究中患者的基線特征。

在干細(xì)胞治療的具體方案上，細(xì)胞來源與類型呈現(xiàn)高度多樣性。絕大多數(shù)研究（76%）采用自體干細(xì)胞，凸顯了其對(duì)免疫相容性與安全性的重視；而異體干細(xì)胞應(yīng)用（24%）則為即時(shí)治療提供了可能。細(xì)胞類型以骨髓來源為主，其中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（18%）和骨髓單核細(xì)胞（24%）最為常用，但整體譜系廣泛，還涵蓋了造血干/祖細(xì)胞、脂肪來源干細(xì)胞、甚至胚胎與臍帶來源細(xì)胞的聯(lián)合療法，這體現(xiàn)了研究者正在從不同機(jī)制角度探索最佳細(xì)胞選擇。

治療的給藥途徑與劑量方案同樣缺乏標(biāo)準(zhǔn)化：靜脈輸注是最主流的給藥方式（59%），因其操作簡(jiǎn)便、侵入性低；動(dòng)脈內(nèi)注射（24%）作為另一種全身性途徑也占一定比例。僅有少數(shù)研究采用了更具靶向性的局部遞送方式，如鞘內(nèi)注射（12%）或直接腦內(nèi)注射（6%）。

在劑量方面，各研究間差異巨大，多數(shù)（76%）采用固定劑量，而部分（24%）則根據(jù)患者體重調(diào)整，目前遠(yuǎn)未形成基于療效或生物標(biāo)志物的劑量共識(shí)。這些特征共同揭示了該領(lǐng)域仍處于探索階段，方案標(biāo)準(zhǔn)化是未來研究的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

臨床數(shù)據(jù)主要結(jié)果

臨床結(jié)果評(píng)估：本研究通過薈萃分析評(píng)估了干細(xì)胞治療對(duì)腦卒中患者的療效與安全性。在臨床結(jié)局方面，分析顯示干細(xì)胞治療在改善功能殘疾和日常生活能力方面具有明確優(yōu)勢(shì)。

改良Rankin量表（mRS）：具體而言，基于包含824名患者的15項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，干細(xì)胞治療組在改良Rankin量表評(píng)分的改善上顯著優(yōu)于對(duì)照組（均數(shù)差=-0.27，95%CI-0.51至-0.03, p=0.027）（圖2A）。

巴特爾指數(shù)（BI）：同時(shí)，對(duì)525名患者的9項(xiàng)試驗(yàn)分析表明，治療組的Barthel指數(shù)也顯著更高（均數(shù)差=7.78，95%CI 0.50至15.06, p=0.036），提示日常生活能力得到更好恢復(fù)。然而，研究并未發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療在所有神經(jīng)功能評(píng)估指標(biāo)上均具優(yōu)勢(shì)（圖2B）。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）：針對(duì)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表，對(duì)583名患者的12項(xiàng)試驗(yàn)的匯總分析顯示，治療組與對(duì)照組相比未顯現(xiàn)出顯著差異（均數(shù)差=-0.65，95%CI-1.73至0.42, p=0.24）。這表明干細(xì)胞治療在改善該特定神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面，未能顯示出明確的有利結(jié)局（圖3C）。

在安全性評(píng)估方面，結(jié)果顯示出積極信號(hào)。死亡率數(shù)據(jù)顯示，干細(xì)胞治療組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于對(duì)照組（圖3），相對(duì)危險(xiǎn)度為0.64（95%CI 0.42至0.98, p=0.040），且各研究間無異質(zhì)性（I2=0%）。

同時(shí)，所有研究中均未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重神經(jīng)功能惡化或腫瘤轉(zhuǎn)化病例，總體不良事件分析也顯示治療組與對(duì)照組無顯著差異（圖4）。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明干細(xì)胞治療可顯著改善腦卒中患者的功能殘疾（mRS）和日常生活自理能力（BI），并可能降低死亡率，且安全性良好。但治療在改善NIHSS評(píng)分方面未顯示明確益處。需要指出的是，部分原始研究的數(shù)據(jù)缺失（各指標(biāo)分別有6%-18%的研究數(shù)據(jù)無法獲取）可能對(duì)分析結(jié)果的完整性產(chǎn)生一定影響。

干細(xì)胞治療缺血性卒中：循證評(píng)估、臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來展望

1、干細(xì)胞治療缺血性卒中的核心療效與安全性結(jié)論是什么？具體有哪些數(shù)據(jù)支持？

本薈萃分析綜合了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，得出核心結(jié)論：干細(xì)胞治療在改善卒中后功能殘障和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)方面具有潛力，且未增加嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)。

療效方面：與對(duì)照組相比，接受干細(xì)胞治療的患者在整體功能恢復(fù)（改良Rankin量表評(píng)分） 和日常生活活動(dòng)能力（巴氏指數(shù)評(píng)分） 方面獲得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。同時(shí)，治療組的總體死亡率顯著降低。然而，專門用于評(píng)估神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分在主要分析中未顯示顯著改善。

安全性方面：分析未發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療與 腫瘤形成、嚴(yán)重神經(jīng)功能惡化或癥狀性顱內(nèi)出血 等嚴(yán)重不良事件相關(guān)。其他常見不良事件（如感染、癲癇、復(fù)發(fā)性卒中）的發(fā)生率在治療組與對(duì)照組之間無顯著差異。僅有一項(xiàng)個(gè)別研究報(bào)告了治療組死亡率較高，但該結(jié)果與整體趨勢(shì)不符。

2、為什么不同評(píng)估指標(biāo)（如mRS、BI與NIHSS）的結(jié)果會(huì)出現(xiàn)差異？這說明了什么？

這種差異可能揭示了干細(xì)胞治療的作用機(jī)制和不同評(píng)估工具的側(cè)重點(diǎn)：

mRS和BI是評(píng)估患者整體功能狀態(tài)和日常生活獨(dú)立性的綜合量表，涵蓋運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、活動(dòng)等多個(gè)維度。它們的改善提示干細(xì)胞治療可能通過促進(jìn)大腦整體修復(fù)網(wǎng)絡(luò)，幫助患者實(shí)現(xiàn)更有意義的臨床功能恢復(fù)。

NIHSS則更側(cè)重于量化急性期神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度，如語(yǔ)言、視野、感覺、運(yùn)動(dòng)等特定項(xiàng)目。其改善不明顯可能意味著，在現(xiàn)有治療方案下，干細(xì)胞對(duì)于逆轉(zhuǎn)急性期形成的、明確的核心神經(jīng)缺損效果有限。

綜合解讀：這種差異提示，干細(xì)胞治療的主要獲益可能不在于“修復(fù)”已壞死的神經(jīng)細(xì)胞，而在于通過調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)、改善微環(huán)境（即“旁分泌效應(yīng)”） 來保護(hù)周邊腦組織、促進(jìn)神經(jīng)可塑性，從而在宏觀功能層面實(shí)現(xiàn)改善。這也解釋了為何治療在急性期、亞急性期甚至慢性期都可能觀察到益處。

3、哪些關(guān)鍵因素被證實(shí)會(huì)顯著影響干細(xì)胞治療的療效？

亞組分析揭示了多個(gè)影響療效的關(guān)鍵變量，強(qiáng)調(diào)了“個(gè)性化”治療方案的重要性：

給藥途徑：靶向局部遞送（如腰椎穿刺鞘內(nèi)注射、立體定向腦內(nèi)注射）的療效似乎優(yōu)于全身性遞送（靜脈或動(dòng)脈注射）。前者能將更多細(xì)胞直接送達(dá)病灶區(qū)域，繞過血腦屏障。

治療時(shí)機(jī)：存在一個(gè) “時(shí)間窗-療效譜”。

• 急性期（≤7天） 和慢性期（>3個(gè)月） 治療，與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分的改善更相關(guān)。
• 亞急性期（8天-3個(gè)月） 治療，則與巴氏指數(shù)評(píng)分的改善更相關(guān)。

這表明，不同疾病階段的病理生理微環(huán)境可能適合干細(xì)胞發(fā)揮不同的修復(fù)作用。

細(xì)胞來源：自體干細(xì)胞（取自患者自身）與mRS和BI的顯著改善相關(guān)。異體干細(xì)胞（取自供體）則與NIHSS的顯著改善相關(guān)。這種差異可能源于兩者免疫原性和旁分泌因子譜的不同，且受現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)量不均的限制。

4、當(dāng)前證據(jù)的質(zhì)量和可靠性如何？主要存在哪些局限性？

盡管結(jié)果積極，但證據(jù)基礎(chǔ)存在顯著局限性，結(jié)論的穩(wěn)健性有待提升：

• 證據(jù)質(zhì)量等級(jí)：總體評(píng)為 “中等”。
• 主要偏倚風(fēng)險(xiǎn)：大部分研究因采用 單盲或開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。患者和評(píng)估者知曉治療分配，可能影響主觀結(jié)局指標(biāo)（如mRS）的評(píng)估。
• 高度異質(zhì)性：各研究在細(xì)胞類型、劑量（從百萬到十億級(jí)）、給藥途徑、治療時(shí)機(jī)、隨訪時(shí)間上差異極大，導(dǎo)致結(jié)果難以簡(jiǎn)單合并。統(tǒng)計(jì)分析表明，整體結(jié)論很大程度上受到個(gè)別陽(yáng)性結(jié)果顯著的小型研究的影響，當(dāng)剔除這些研究后，部分積極效應(yīng)消失。
• 樣本量與長(zhǎng)期數(shù)據(jù)：多數(shù)試驗(yàn)樣本量小，統(tǒng)計(jì)效力不足。同時(shí)，缺乏長(zhǎng)期（>5年）的安全性及療效隨訪數(shù)據(jù)。

5、基于現(xiàn)有證據(jù)，干細(xì)胞治療面臨哪些主要挑戰(zhàn)，阻礙其成為常規(guī)臨床療法？

干細(xì)胞治療要走向臨床常規(guī)應(yīng)用，必須解決以下幾個(gè)核心挑戰(zhàn)：

• 標(biāo)準(zhǔn)化方案缺失：目前尚無公認(rèn)的最佳細(xì)胞類型、最適劑量、黃金給藥途徑和確定治療時(shí)間窗。治療方案“五花八門”。
• 技術(shù)與物流瓶頸：靶向給藥技術(shù)（如腦內(nèi)注射）操作復(fù)雜、普及性低。干細(xì)胞制備需要嚴(yán)格的GMP標(biāo)準(zhǔn)、昂貴的培養(yǎng)設(shè)施和復(fù)雜的冷鏈運(yùn)輸，成本高昂。
• 與現(xiàn)有療法的協(xié)同未知：干細(xì)胞與卒中后常規(guī)藥物（抗血小板、降壓藥等）或康復(fù)訓(xùn)練之間的相互作用尚未明確。康復(fù)介入的時(shí)機(jī)若不當(dāng)，甚至可能削弱干細(xì)胞療效。
• 療效驗(yàn)證不充分：現(xiàn)有陽(yáng)性結(jié)果多來自小規(guī)模、異質(zhì)性高的研究，亟需大規(guī)模、同質(zhì)化的III期試驗(yàn)進(jìn)行確證。

6、未來研究的明確方向和優(yōu)先事項(xiàng)是什么？

未來的研究應(yīng)致力于將潛力轉(zhuǎn)化為確鑿的臨床證據(jù)，重點(diǎn)方向包括：

• 開展確證性III期試驗(yàn)：優(yōu)先進(jìn)行大規(guī)模、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用 一致化的治療協(xié)議，以提供高級(jí)別證據(jù)。

• 優(yōu)化治療策略：通過研究明確：不同卒中亞型（如大血管閉塞vs小血管病）的最佳給藥方式。細(xì)胞劑量與療效的量效關(guān)系。干細(xì)胞治療與最佳康復(fù)方案的協(xié)同時(shí)序。

• 深入機(jī)制研究：借助影像學(xué)和生物標(biāo)志物，在人體內(nèi)進(jìn)一步闡明干細(xì)胞發(fā)揮作用的 具體分子和細(xì)胞機(jī)制。

• 解決轉(zhuǎn)化障礙：開發(fā)更高效、微創(chuàng)的遞送技術(shù)（如聚焦超聲開放血腦屏障），并建立標(biāo)準(zhǔn)化、可擴(kuò)展的細(xì)胞生產(chǎn)與質(zhì)控流程，以降低成本和提升可及性。

總結(jié)

總之，干細(xì)胞治療為缺血性卒中后遺癥的修復(fù)帶來了充滿希望的新范式，但其道路并非坦途。當(dāng)前證據(jù)足以支持其值得進(jìn)一步深入探索，但尚不足以支撐其成為標(biāo)準(zhǔn)治療。未來的成功將取決于能否通過嚴(yán)謹(jǐn)、大規(guī)模的研究回答上述核心問題，并克服技術(shù)轉(zhuǎn)化瓶頸。

參考資料：

注：考慮到文中的表1，表2數(shù)據(jù)過多，嵌入文章中會(huì)影響用戶閱讀體驗(yàn)，可后臺(tái)留言小編獲取！

[1]:de Wilde D, Saemann A, Guzman R. Efficacy and safety of stem cell therapy in ischemic stroke patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Stroke and Vascular Neurology. 2026;:svn-2025-004796. https://doi.org/10.1136/svn-2025-004796

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