自閉癥治療新突破：MSC外泌體——一種能穿透血腦屏障的“無細胞”新策略

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復雜的神經發育障礙，其特征表現為顯著的遺傳異質性和多種環境因素的共同影響。目前的治療方法主要集中于癥狀管理，而針對疾病潛在病因的有效干預手段仍十分有限。近年來，間充質干細胞（MSCs）及其衍生的外泌體（MSC-Exos）因其強大的免疫調節、神經保護和靶向遞送特性，已成為ASD治療領域備受關注的潛在候選策略。

自閉癥治療新突破：間充質干細胞外泌體——一種能穿透血腦屏障的“無細胞”新策略

近期，《國際分子醫學雜志》發表的一篇題為“利用間充質干細胞來源的外泌體調節自閉癥譜系障礙的病理生理：最新進展和治療意義”的綜述文章，系統總結了MSC-Exos的功能及其在ASD治療中的潛在應用。

文章指出，MSC-Exos通過遞送多種生物活性分子，能夠有效改善自閉癥患者的神經炎癥、增強突觸可塑性，并有助于恢復神經網絡功能。此外，MSC-Exos還具有低免疫原性、良好的安全性以及易于規模化生產等突出優點^[1]。

總而言之，MSC-Exos代表了一種突破性的無細胞治療策略，具有靶向干預ASD核心病理生理機制的巨大潛力。未來，開展多中心隨機對照試驗并加強跨學科合作，對于將臨床前研究成果轉化為有效且具有變革意義的ASD療法至關重要。

自閉癥譜系障礙的分子遺傳學和神經病理學

隨著對自閉癥譜系障礙認識的不斷深入，其病因與發病機制的研究已從早期簡單的遺傳關聯分析，逐步擴展到涵蓋分子病理學、神經網絡紊亂及多學科交叉的綜合框架。近年來，高通量單細胞測序和腦類器官模型等新興技術的迅速發展，為深入解析 ASD 中基因?環境相互作用及神經發育異常提供了有力工具。

這些進展也為開發新的干預與治療途徑奠定了理論基礎。在此背景下，下文將系統回顧當前ASD的研究現狀，重點關注其遺傳圖譜、突觸失衡、炎癥調控、膠質細胞活化及免疫失調等核心方面。

自閉癥譜系障礙的遺傳特征和多基因復雜性

自閉癥譜系障礙（ASD）具有顯著的遺傳基礎，遺傳因素在其中占據主導作用。雙生子研究為此提供了關鍵證據：單卵雙生子（MZ）的ASD一致率（約58-98%）遠高于雙卵雙生子（DZ，約21-36%），這表明遺傳率估計值可高達64-91%。這種巨大的差異凸顯了遺傳因素在ASD發病中的核心地位，而共同環境因素的作用則相對較小且對模型假設較為敏感。

ASD的遺傳結構具有高度多基因性和異質性，涉及多種類型的遺傳變異。大規模的基因研究已鑒定出數百個相關基因位點，包括CHD8、NRXN1、SHANK3、CNTNAP2等關鍵基因，它們主要參與染色質重塑、突觸形成與功能等神經發育過程。風險既來自高外顯率的罕見變異（如新生蛋白質截斷變異、有害錯義變異和拷貝數變異），也來自眾多常見變弱的累積效應。其中，拷貝數變異（CNV）尤為重要，它們通過改變基因劑量、影響多個基因并破壞調控網絡，帶來了極高的相對風險，這解釋了ASD在遺傳上的極端復雜性。

這些遺傳風險因素在神經發育的不同階段和不同細胞類型中發揮特異性作用，構成了ASD的多基因復雜性。與ASD強相關的基因傾向于在成熟神經元中高表達，影響突觸連接和神經環路功能；而與一般性發育遲緩相關的基因則更多在未成熟的神經祖細胞中活躍。這種時空表達特異性意味著，ASD的遺傳風險是通過一個龐大而相互關聯的基因網絡在特定發育窗口期被觸發的，最終導致社交溝通障礙、重復行為等核心表型。因此，ASD并非由單一基因缺陷引起，而是多基因變異與環境因素復雜互動的結果。

自閉癥譜系障礙的核心神經病理機制

自閉癥譜系障礙（ASD）的核心神經病理機制在于突觸發育與功能的系統性紊亂。這主要表現為突觸形成和修剪過程異常，導致神經元間連接數量與結構的失調，進而破壞了神經網絡的精確構建。更為關鍵的是，維持大腦信息平衡的興奮性與抑制性信號（E/I平衡）普遍失衡，常表現為谷氨酸能興奮過度或GABA能抑制不足，致使神經回路處于不穩定狀態，易引發信息處理異常。

這些微觀的突觸缺陷匯聚并體現在特定腦區的結構與功能異常上。負責高級認知與社會行為的前額葉皮層出現連接改變和可塑性降低；與學習記憶相關的海馬區則表現為突觸密度下降和長時程增強受損；而調控運動與獎勵的基底神經節回路異常，則與刻板重復行為密切相關。這些關鍵腦區的異常，本質上是底層突觸病理在宏觀網絡層面的反映。

綜上所述，ASD的神經病理機制是一個從分子與突觸功能障礙（如E/I失衡、可塑性損害），到局部神經回路異常，最終導致大規模腦網絡通訊障礙的級聯過程。這一連串的紊亂最終表現為社交互動、認知功能和行為模式的廣泛性缺陷，為從神經環路層面理解ASD并開發靶向療法提供了核心理論依據。

自閉癥譜系障礙神經炎癥的細胞學基礎

神經炎癥與異常的免疫調節在自閉癥譜系障礙的發病機制中起著關鍵作用，其中小膠質細胞和星形膠質細胞的激活構成了這一神經炎癥過程的核心細胞基礎。在ASD的神經炎癥微環境中，小膠質細胞和星形膠質細胞表現出不同的極化狀態：M1/A1亞型促進神經損傷，而M2/A2亞型則支持組織修復。這些腦內細胞間的相互作用模式已在圖1中進行了總結與示意。

間充質干細胞及其衍生的外泌體在自閉癥譜系障礙中的作用：研究與應用

間充質干細胞的生物學特性和免疫調節作用機制

間充質干細胞（MSCs）是具有多向分化潛能和自我更新能力的成體干細胞，最初由Friedenstein等人在骨髓中發現。這些細胞能夠黏附于塑料培養瓶，并表現出強大的生物學功能。它們廣泛分布于各種組織中，例如骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤和牙髓。MSCs來源的示意圖如圖所示。圖2由于其來源多樣且功能特性獨特，細胞已成為再生醫學和細胞治療領域的重要研究重點。

間充質干細胞治療自閉癥譜系障礙中的研究進展

間充質干細胞在自閉癥譜系障礙中的研究進展主要體現在其治療潛力與作用機制的探索，以及新型治療策略的衍生上。

一方面，臨床前研究表明MSCs移植對改善ASD核心行為癥狀具有潛力。在丙戊酸誘導的ASD大鼠模型中，MSCs移植能夠顯著改善動物的社交互動、減輕重復刻板行為并緩解焦慮。其作用機制主要歸因于MSCs多重的神經保護與免疫調節功能：通過分泌腦源性神經營養因子等神經營養因子，激活PI3K/Akt等信號通路以增強神經元存活與突觸可塑性；同時，有效減輕神經炎癥和氧化應激，從而從多個層面改善ASD相關的神經病理環境。

另一方面，為克服MSCs細胞療法自身的局限性（如免疫排斥、擴增能力下降），研究前沿已轉向其衍生的外泌體。MSCs來源的外泌體作為一種“無細胞療法”，繼承了母細胞的免疫調節和組織修復功能，同時具有體積小、免疫原性低、易于儲存和標準化生產等顯著優勢。這一新策略為提高ASD治療的臨床轉化可行性、發展更安全精準的干預手段提供了極具前景的新方向。

外泌體的結構和生物學功能

外泌體是直徑約為30-150nm的細胞外囊泡，起源于內體途徑，并通過多囊泡體與細胞膜融合釋放到體液中。外泌體由脂質雙層包裹，富含多種生物活性成分，包括蛋白質、核酸（mRNA、miRNA和lncRNA等）和脂質。其穩定的結構使外泌體能夠作為細胞間通訊和調控的獨特介質，從而為潛在的治療應用提供了理論基礎。

MSC來源的外泌體的組成和生物發生途徑，以及它們在ASD模型中對神經元和膠質細胞的下游效應，已在文獻中進行了總結。圖3外泌體主要通過與受體細胞內的載體相互作用發揮其治療作用。外泌體通過與質膜融合或進行受體介導的內吞作用，將其內容物直接遞送至靶細胞，從而調節基因表達和信號通路。

外泌體在自閉癥譜系障礙治療中的潛在價值

外泌體，尤其是間充質干細胞來源的外泌體，作為新興的“無細胞療法”，在自閉癥譜系障礙治療中展現出獨特的潛在價值。相較于傳統的干細胞移植，外泌體具有更高的安全性、更低的免疫原性、易于儲存和標準化生產等優勢。它們作為天然的生物遞送載體，封裝了多種具有治療潛力的生物活性分子，能夠穿越血腦屏障，在中樞神經系統內精準地發揮免疫調節、神經保護和促進突觸修復等多重功能。

動物模型研究為外泌體的療效提供了直接證據。通過鼻內給藥等途徑遞送MSC-Exos，能夠顯著改善ASD模型動物的社交缺陷、認知障礙和重復刻板行為。其作用機制歸因于外泌體所攜帶的特定內容物，例如miR-21-5p等miRNA可調節神經炎癥反應，而HSP70、TGF-β等蛋白質則能增強突觸可塑性和神經發生。這些分子協同作用，通過減輕腦內炎癥、恢復興奮/抑制平衡、促進神經網絡功能整合，從而從病理核心層面改善行為表型。

綜上所述，基于外泌體豐富的活性成分和穩定的遞送特性，其在ASD治療中代表了一種極具前景的精準干預策略。當前的研究重點正轉向深入闡明其具體作用機制、優化外泌體的制備與給藥方案，并通過跨學科合作推動其臨床轉化。這些努力有望開發出安全、有效且可規模化的新型療法，推動ASD治療領域向更精準、更實用的方向邁進。

干細胞和外泌體治療自閉癥譜系障礙中的臨床進展

近年來，基于干細胞的療法已成為自閉癥譜系障礙治療的關鍵研究方向之一。研究人員利用干細胞或其外泌體，旨在調節ASD患者的免疫反應、改善腦血流并促進神經元修復。早期臨床試驗表明，接受間充質干細胞治療的ASD患者在行為、語言技能和社交能力方面均有不同程度的改善，且不良反應極少。此外，這些試驗還觀察到炎癥標志物水平降低、腦代謝活動增強，進一步支持了MSCs在ASD治療中的潛在作用。

臨床研究現狀及主要發現

全球已完成多項臨床試驗，研究了干細胞療法在治療自閉癥譜系障礙（ASD）中的應用。以下段落總結了主要臨床研究及其主要結果：

i) 利用臍帶血干細胞：2013年，Lv等人開展了一項研究，將臍帶血單核細胞(CBMNCs)與臍帶間充質干細胞聯合治療，共納入37例自閉癥譜系障礙(ASD)患者。結果顯示，與僅接受CBMNCs治療組或僅接受康復干預的對照組相比，聯合治療組在兒童孤獨癥評定量表(CARS)和異常行為量表(ABC)評分方面均有顯著改善。研究期間未報告嚴重不良事件，凸顯了聯合治療的安全性和優越療效[2]。

ii) 利用人類胚胎干細胞的初步嘗試：2017年，Shroff報告了3例接受人類胚胎干細胞治療的自閉癥譜系障礙 (ASD) 患者的治療結果。患者的運動技能、認知能力、社交互動能力和感覺敏感性均有所改善，且未觀察到不良反應。盡管樣本量較小，但這項研究凸顯了干細胞療法在緩解ASD核心癥狀方面的潛力[3]。

iii) 自體臍帶血療法的潛力：2018年，Chez等人開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照交叉研究，納入29名2至6歲的自閉癥譜系障礙(ASD)兒童，評估自體臍帶血輸注的安全性和有效性。盡管治療并未顯著改善主要終點，但部分受試者表現出社交和語言技能改善的趨勢。未發生嚴重不良事件，提示干細胞療法可能具有改善社交功能的潛力[4]。

四）腦網絡連接的變化：Simhal等人利用彌散張量成像技術評估了臍帶血干細胞療法對自閉癥譜系障礙(ASD)患者白質網絡的影響。他們的研究表明，治療后白質網絡的穩健性顯著增強，尤其是在與社交和溝通功能相關的區域。這些發現可能與干細胞調節神經炎癥和促進神經可塑性的能力有關[5]。

五）干細胞結合行為干預：Thanh等人在越南開展了一項開放標簽臨床試驗，納入了30名3至7歲的自閉癥譜系障礙 (ASD) 兒童。干預措施結合了自體骨髓單核細胞移植和早期行為干預 (ESDM)[6]。

結果顯示，兒童自閉癥評定量表 (CARS) 中位數評分從50分降至46.5分 (P<0.05)，文蘭適應性行為量表 (Vineland Adaptive Behavior Scale) 評分從53.5分升至60.5分，表明兒童的社交互動、語言能力和日常生活技能均得到顯著改善，且未報告嚴重不良事件。

上述臨床研究共同表明，基于間充質干細胞及其外泌體的療法有望改善 ASD 患者的社交溝通、語言技能、行為挑戰和認知能力。值得注意的是，聯合治療的有效性可能與其多靶點作用機制有關。大多數研究未報告嚴重不良事件，表明其總體安全性良好。

干細胞外泌體治療自閉癥的核心優勢和多方面機制

由于間充質干細胞具有顯著的免疫調節特性、組織修復潛能和良好的安全性，近年來備受關注，并逐漸成為干細胞療法的重要研究方向。隨著MSCs研究的深入，其分泌的外泌體已被確定為一種關鍵的功能性介質，有望在ASD的干預中發揮潛在作用。目前，大多數關于MSCs 和MSC-Exos的臨床研究仍處于I/II期臨床試驗階段。

早期數據顯示，接受這些療法治療的ASD患者的社交互動和語言能力有所改善，炎癥標志物水平也有所降低。下文將探討其臨床轉化過程中的核心優勢與多方面機制：

核心優勢和多方面機制

i) 多功能性：免疫調節與神經保護

間充質干細胞及其外泌體的免疫調節和神經保護特性使其成為治療ASD多種病理機制的理想選擇。研究表明，MSC-Exos能夠調節T細胞和B細胞的活化，誘導免疫耐受，并抑制炎癥細胞因子的分泌，從而改善神經炎癥狀態。

此外，MSC-Exos中的生長因子、miRNA和其他生物活性物質還能促進神經元存活和突觸可塑性。由于其分化潛能，MSCs及其外泌體也可作為神經修復的工具，為治療ASD相關的神經發育異常提供潛在價值。

ii) 免疫原性低，安全性良好

間充質干細胞在同種異體移植中表現出相對較低的免疫原性。其外泌體缺乏完整的細胞表面抗原表達，且不含細胞核或完整的基因組，進一步降低了免疫排斥和腫瘤發生的風險。因此，MSC-Exos移植無需像同種異體MSCs那樣嚴格匹配供體和受體，從而減少了潛在的并發癥和倫理問題。

iii) 靶向治療與個性化治療

外泌體可通過受體介導的內吞作用或膜融合進入靶細胞，遞送多種活性分子，從而影響細胞增殖、分化、凋亡和免疫反應。由于其納米級尺寸和脂質雙層結構，外泌體具有較高的跨膜遞送效率，且研究表明其能夠穿過血腦屏障。

鑒于ASD的發病機制涉及異常的神經網絡和中樞神經炎癥，能夠穿透中樞神經系統的MSC-Exos可能有助于重塑腦微環境并改善治療效果。此外，基于個體患者的病理特征對MSCs進行工程改造或修飾外泌體載荷，可能實現更精準、個性化的治療。

iv) 大規模生產、運輸與儲存

在特定的培養條件下，外泌體可以大量生產和純化。與需要足夠數量且具有高活性、特性明確的活細胞相比，外泌體更容易標準化和大規模生產，從而使其臨床應用更具可行性。此外，在適當條件下，外泌體可以長期儲存并保持其生物活性，避免了活體 MSCs 所面臨的許多穩定性挑戰，有利于大規模生產、臨床儲備和更廣泛的地域分發。

結論

間充質干細胞及其外泌體在自閉癥譜系障礙的治療中展現出巨大的潛力。它們可通過免疫調節和神經保護作用減輕神經炎癥、增強突觸可塑性并促進神經網絡修復。MSC-Exos在ASD治療方面具有多方面治療機制、低免疫原性和易于規模化生產等顯著優勢。

然而，在MSC-Exos能夠廣泛應用于ASD治療之前，仍需克服一些關鍵障礙，包括生產流程標準化、質量控制、作用機制深入闡明、長期安全性評估以及個體化應用策略等。通過多學科合作與進一步研究應對這些挑戰，將為開發更精準、安全和有效的干預措施鋪平道路。

外泌體具有低免疫原性、能夠穿越血腦屏障以及高效遞送生物活性分子等優點，是治療ASD和其他神經發育障礙的理想候選策略。然而，目前仍存在諸多關鍵挑戰，包括大規模生產、質量控制以及潛在機制闡明等問題。此外，還需要在嚴格的監管和倫理框架下開展嚴謹的臨床試驗，以驗證MSC-Exos的安全性和有效性。

因此，亟需闡明其作用機制，制定標準化的生產和質量控制方案，并優化其長期安全性和個體化治療策略。隨著高通量組學技術、跨學科合作和持續創新的融合，MSC-Exos有望在基礎研究和臨床應用方面取得進展，為ASD的治療提供更高的精準度和更廣泛的治療潛力。最終，只有克服關鍵的科學與技術障礙，MSC-Exos才能成為個體化干預的可行策略。

未來技術創新方向

未來研究將通過多維度的技術創新來提高療效和臨床轉化效率。例如，開發磁性納米顆粒、水凝膠等遞送平臺以增強外泌體在中樞神經系統中的靶向性和穩定性；利用化學修飾和基因工程技術對 MSC-Exos 進行工程化改造，過表達神經營養因子或抗炎分子，從而提升其神經保護和免疫調節能力。

同時，結合高通量組學技術（如基因組學、蛋白質組學）揭示外泌體調控神經修復的關鍵分子網絡，為個性化醫療——即定制外泌體制劑和個體化治療方案——奠定基礎。

參考資料：

[1]:Sun Z, Amjad N, Muhammad M and Li Z: <p>Harnessing MSC?derived exosomes to modulate the pathophysiology of ASD: Recent advances and therapeutic implications (Review)</p>. Int J Mol Med 57: 60, 2026.

[2]:Lv YT, Zhang Y, Liu M, Qiuwaxi JN, Ashwood P, Cho SC, Huan Y, Ge RC, Chen XW, Wang ZJ, et al: Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J Transl Med. 11:1962013. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

[3]:Shroff G: Human embryonic stem cells in the treatment of autism: A case series. Innov Clin Neurosci. 14:12–16. 2017.PubMed/NCBI

[4]:Chez M, Lepage C, Parise C, Dang-Chu A, Hankins A and Carroll M: Safety and observations from a placebo-controlled, crossover study to assess use of autologous umbilical cord blood stem cells to improve symptoms in children with Autism. Stem Cells Transl Med. 7:333–341. 2018. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

[5]:Simhal AK, Carpenter KLH, Nadeem S, Kurtzberg J, Song A, Tannenbaum A, Sapiro G and Dawson G: Measuring robustness of brain networks in autism spectrum disorder with Ricci curvature. Sci Rep. 10:108192020. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

[6]:Thanh LN, Nguyen HP, Ngo MD, Bui VA, Dam PTM, Bui HTP, Ngo DV, Tran KT, Dang TTT, Duong BD, et al: Outcomes of bone marrow mononuclear cell transplantation combined with interventional education for autism spectrum disorder. Stem Cells Transl Med. 10:14–26. 2021. View Article : Google Scholar

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