干細胞療法治療精神疾病：未來幾十年的真正希望

面對如此嚴峻的現狀，現有的治療方案卻存在諸多局限，不過值得慶幸的是，干細胞療法正憑借其獨特的優勢和巨大的潛力，在眾多科研人員的不懈鉆研下，逐步嶄露頭角，為我們在未來幾十年戰勝這些精神疾病帶來了真正值得期待的希望。

干細胞療法治療精神疾病：未來幾十年的真正希望

近日，《精神病學前沿》雜志，發表了一篇“干細胞療法治療精神疾病：未來幾十年的真正希望”的文獻綜述。

綜述評估了干細胞療法在改善雙相情感障礙、重度抑郁癥、精神分裂癥和自閉癥癥狀方面的應用進展。這些疾病在臨床醫學中非常普遍，是造成患者心理社會殘疾率高的原因。它們都具有共同的生物醫學特征，例如復雜多變的遺傳基礎、對環境變化的顯著敏感性以及對其發病機制的了解不足。此外，患者對藥物治療的反應性各不相同，在某些情況下，沒有可用的治療方法。

因此，基于干細胞的再生醫學的發展及其與促進神經可塑性的新興治療方法的可能結合有望在未來幾十年推動神經精神病學的發展。

鑒定出包括人類在內的成體生物體的干細胞，并設計出將成體細胞轉化為多能干細胞 (iPSC) 的方法，為醫學開辟了一個極其重要的新領域，有助于促進不同病理的診斷和生物學表征，以及治療此前尚無藥理學工具的疾病。

干細胞的特性及獲取方式

1. 特性：干細胞是未分化細胞，能自我更新并分化為特定細胞譜系，在成人的諸多組織和器官中存在，處于維持 “干性” 的微環境里，正常時可受鄰近組織吸引替換受損細胞以維持組織穩態，但再生潛力難以應對病理狀況。
2. 獲取方式：臨床實踐中，可從骨髓、脂肪組織、臍帶血中分離自體或同種異體干細胞，并在體外擴增獲取足夠數量用于細胞治療，還可通過體外對成體細胞進行基因重編程開發iPSC，突破細胞數量限制。

干細胞的作用及應用優勢

使用干細胞藥物的預期有益效果不僅是由于直接替換受損組織，而且還由于釋放旁分泌因子和細胞外囊泡（外泌體）與靶組織相互作用（圖1） 。事實上，已經發現干細胞遞送到環境中的外泌體可以替代活干細胞的使用。干細胞還可用作將藥物遞送到受傷器官的載體。后者更受青睞，因為干細胞對受損組織的趨向性。在神經系統中，干細胞治療應用的一個限制是難以通過非侵入性機制克服血腦屏障。

從左到右：1) 干細胞的潛在來源；2) 給藥程序；3) 干細胞給藥的預期效果。ST，準備輸注或植入的干細胞，EX，干細胞釋放的外泌體。

細胞或細胞產品鼻腔給藥方面的進展可能會避免使用侵入性方法。使用實驗動物研究精神疾病的方法有限，但在不同的培養試驗中培養的干細胞為神經精神疾病的病理生理基礎建模提供了有價值的工具。

因此，干細胞技術的一個補充且同樣重要的醫學應用是從患者體內獲得的iPSC開發三維培養物。這些培養物被稱為“類器官”，可以定向分化成特定的組織結構，并允許監測疾病的致病基礎并測試其對藥物治療的反應，從而以個性化的方式預測其療效。

干細胞治療精神疾病的三方面進展

一、技術進展方面：近年來在獲取用于體外模擬精神疾病的神經樣細胞上取得重要進展，主要體現在克服諸多方法學限制，例如提高獲取細胞的可及性、提升分化效率、縮短分化時間、降低經濟成本，尤其在重編程過程中能保留患者細胞的表觀遺傳特征。并且，神經細胞有多種來源可供選擇，像嗅覺神經上皮，通過基因編輯轉染譜系決定轉錄因子的體細胞（成纖維細胞）無需重編程，間充質干細胞以及在條件培養基中生長轉分化的循環多能單核細胞也都能獲得較滿意的結果。

二、綜述目的方面：本綜述意在總結當下運用干細胞技術改善雙相情感障礙（BD）、重度抑郁（MD）、精神分裂癥（SQZ）和自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的實際情況。這些疾病在臨床醫學中較為常見，在 “全球疾病、傷害和危險因素負擔研究” 的排名中處于較靠前位置，該研究依據多種指標來估計全球疾病負擔。

三、前景展望方面：基于干細胞的再生醫學不斷進步，其與促進神經可塑性的新興治療方法存在潛在結合可能，這為神經精神病學的發展開拓了充滿希望的前景。

干細胞治療神經精神疾病的研究進展

干細胞治療雙相情感障礙

一、疾病概述：雙相情感障礙（BD）是一種高流行疾病，全球超1%人口受影響，多見于年輕人，其特征為躁狂與重度抑郁發作交替出現。雖環境因素對其有影響，但遺傳起源已被認可，且涉及復雜多變的基因修飾。臨床治療上，幾十年來依靠情緒穩定劑（如鋰、丙戊酸和拉莫三嗪）減少躁狂發作，不過這些藥物作用機制不完全明確，且不少患者對藥物無反應。

二、干細胞技術研究治療雙相情感障礙的相關進展

1. 揭示疾病機制及藥物作用機制： 利用從BD患者獲取的iPSC制成的類器官，展現出與對照組相比重要的分子和結構改變，添加鋰可改善這些改變，且能復制患者對治療的反應性，這對個性化醫療發展意義重大。

2. 發病機制新發現： 類器官技術助力理解BD發病機制，功能和轉錄研究顯示，源自患者iPSC的星形膠質細胞中促炎細胞因子（IL-6）表達及反應增加，提示抗炎治療有抑制神經炎癥的潛在療效。

調節神經元分化和可塑性的基因（如Wnt/β-catenin信號通路）在BD患者中有所改變，體外試驗中Wnt信號抑制劑的影響為治療開辟了新途徑。

微小RNA miR34是BD衍生類器官中受鋰影響的靶點，血漿中檢測miR34或可作為區分鋰治療有無反應患者的生物標志物。

三、干細胞療法治療雙相情感障礙的臨床試驗情況：相較于在發病機制和傳統藥物治療方面通過干細胞技術取得的進展，BD的細胞療法臨床試驗目前還處于早期階段。雖有研究中心注冊了干細胞與傳統情緒穩定劑聯合的臨床試驗，但相關結果暫未公布。

總體來看，干細胞技術在揭示BD的疾病機制等方面有諸多成果，但細胞療法應用于臨床實踐尚在起步階段，有待進一步發展。

干細胞治療重度抑郁癥

重度抑郁癥（MDD）是一種多因素精神疾病，其特征是持續悲傷、自尊心低下、對環境刺激失去興趣，并伴有各種認知和身體癥狀。MDD在西方國家患病率最高，是社交障礙和自殺行為的罪魁禍首。抑郁癥的發病機制涉及遺傳、環境和神經生物學因素的復雜組合。遺傳易感性起著重要作用，多種基因導致抑郁癥易感性，尤其是當與環境誘因（如慢性壓力或創傷）相結合時。

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從神經生物學角度來看，MDD與關鍵神經遞質系統失調有關，尤其是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，這些物質對于情緒調節至關重要。最近，谷氨酸系統也被認為與此有關。其他致病性改變包括下丘腦-垂體-腎上腺軸失調、腸道菌群改變、小膠質細胞和星形膠質細胞對炎癥刺激的反應改變以及神經可塑性缺陷。總的來說，這些因素導致了抑郁發作的發生、發展和復發。

現有治療手段及局限

選擇性血清素再攝取抑制劑是治療MDD的一線藥物。然而，由于神經生物學機制不明，至少30%的患者對治療有抵抗力（難治性抑郁癥，TRD）。考慮到疾病的嚴重性，這種限制使得有必要開發有效的TRD治療方法。結合不同的療法和開發氯胺酮、精神動力藥物或經顱磁刺激等新型療法已帶來有希望的結果。

干細胞療法治療重度抑郁癥的研究情況

臨床前動物研究：臍帶干細胞或脂肪間充質干細胞治療在小鼠抑郁樣行為模型中有積極效果，作用與免疫調節、抗炎特性相關，還能刺激內源性神經發生和神經可塑性、保護神經元。外泌體可取代干細胞的營養作用。

干細胞治療重度抑郁癥的人體初步研究：對16名女性TRD患者進行臍帶干細胞靜脈注射的試點研究，顯示可改善認知障礙、克服常規治療耐藥性。

在人類中，2016年，一項“臍帶血細胞對難治性抑郁癥患者的治療效果”初步試點研究對16名女性TRD患者進行了4次臍帶干細胞靜脈注射 (250 x10⁶個細胞，間隔1周)，結果顯示認知障礙得到改善，并有助于克服對常規治療的耐藥性。

未來方向：干細胞與有活性神經可塑性的藥物結合可能為TRD提供更有效治療，但干細胞療法在人類中的應用還需更多動物試驗，需評估細胞輸注效果、是否需神經移植、抗抑郁藥物對干細胞治療效率的影響及干細胞分化階段的重要性。目前有3個相關臨床試驗在 Clintrial.gov 平臺處于進行中，但結果大多未公布。

干細胞治療精神分裂癥

1. 疾病概述：精神分裂癥是嚴重且普遍的慢性行為和認知障礙，癥狀多樣，病理生理復雜，涉及遺傳和環境因素相互作用，具有高度遺傳性。當前治療方案包括心理社會干預和抗精神病藥物，但存在副作用，且近三分之一患者治療基本無效。

精神分裂癥是一種嚴重且普遍的慢性行為和認知障礙，其臨床癥狀廣泛且多樣，包括幻覺、妄想、認知障礙和社交退縮。其病理生理學復雜，涉及遺傳和環境因素之間的關鍵相互作用。精神分裂癥具有高度遺傳性，有數十個基因組位點與該疾病有關。

目前的治療方案包括心理社會干預和抗精神病藥物，但這些藥物往往會引起不良副作用；最重要的是，這些治療對近三分之一的患者仍然基本無效。

2. 研究進展：對SCZ患者神經祖細胞致病性改變的表征是熱門研究領域，類器官等體外技術增進了對其分子基礎的了解。核心生理致病特征包括興奮性和抑制性神經元不平衡、線粒體改變致氧化應激增加，神經元分化失調可能源于Wnt信號傳導缺陷，且首次精神病發作的患者中存在顯示神經譜系標記的循環干細胞失調，或可作為生物學標志物。

3. 干細胞療法治療精神分裂癥的探索：

臨床前研究：單胺類抗精神病藥物副作用多且對部分癥狀療效有限，促使人們關注干細胞作為潛在新療法。臨床前研究顯示，人臍帶干細胞單次血管內輸注對小鼠安非他明誘導的SCZ相關行為有益，可歸因于干細胞的免疫調節作用。此外，間充質干細胞（MSC）的顱內移植和MSC衍生的細胞外囊泡的鼻內遞送，也能減輕藥物誘導的SCZ小鼠模型中的行為和生化缺陷。

人體研究：目前人體研究僅一項無對照患者的試點研究，2020年，期刊雜志《精神分裂癥研究》發表了一篇“功能磁共振成像證實臍帶血細胞治療精神分裂癥患者的安全性和有效性”的研究表明。

對15名SCZ患者進行4次臍帶血細胞靜脈注射，最后一次注射三個月后，fMRI分析顯示言語工作記憶環路的前后部大腦皮層活動增加，被認為是誘導神經可塑性的結果。

干細胞治療自閉癥

ASD是一種異質性神經發育疾病，始于兒童早期，并持續終生。ASD的癥狀包括社交和溝通障礙，以及經常與其他神經精神和非精神疾病相關的重復性刻板行為。

疾病特點

• 發病與病程：始于兒童早期，持續終生，是一種異質性神經發育疾病。
• 癥狀表現：主要包括社交和溝通障礙，以及重復性刻板行為，且常與其他神經精神和非精神疾病相關。

致病因素

• 遺傳因素：遺傳風險因素復雜，涉及點突變、大拷貝數變異等各種變異，這些變異可以是遺傳的，也可以是自發的。
• 環境因素：腸道菌群失調被認為是該疾病的環境因素之一。

發病機制

• ASD的因果異質性加上臨床表型的多變性阻礙了確切發病基礎的確定，但其發病機制包括免疫失調、線粒體功能障礙和氧化應激增加。

治療現狀與研究

藥物治療：盡管在基礎和臨床研究方面投入巨大，但針對ASD核心癥狀的有效藥物治療設計仍然難以實現。

干細胞治療自閉癥的臨床研究：臨床前研究與人體試驗：過去十年，在動物模型中進行了許多臨床前研究，也開展了一些人體臨床試驗。

干細胞治療自閉癥的效果：除個別研究報告治療效果不佳外，使用不同方案（鞘內/靜脈內）輸注臍帶血細胞或自體骨髓干細胞可以改善自閉癥癥狀，且沒有重大不良事件。在部分研究中，該治療還改變了腦電圖的頻譜特征，并改善了白質纖維束成像可檢測到的腦結構連接。

2021年，一例“自體骨髓鞘內干細胞移植治療自閉癥兒童的-四例病例報告”的文獻綜述表明：在4-14歲時，孩子們接受了干細胞移植，沒有報告任何即時或晚期不良事件。父母在接下來的一年中觀察到癥狀消失，因此報告自閉癥治療評估清單 (ATEC) 分數有所提高。對于對傳統治療反應不佳的自閉癥兒童，在訓練有素的醫生手中，SCT 手術是一種安全且有前景的治療選擇。

作用機制：上述積極發現很大程度上可以通過干細胞的免疫調節特性來解釋，但這是否是唯一的作用方式受到了質疑。

結論和倫理考慮

干細胞治療神經精神疾病的技術進展與作用機制

干細胞技術通過體外建模雖有局限，但在理解神經精神疾病病理生理學方面成果顯著。理論上其使精神疾病受益有兩種機制，一是整合到目標神經區域替代缺陷神經元，不過該方法處于初始臨床前階段；二是以治療為目的的干細胞輸注處于更高級研究階段。

干細胞療法治療精神疾病的相關研究情況

多項已發表的試點研究對干細胞療法改善重度抑郁癥（MDD）、精神分裂癥（SCZ）和自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的有效性進行了評估，結論顯示該方法安全且無嚴重不良事件。

干細胞療法治療精神疾病的作用效果及關聯因素

多數研究認為干細胞療法的效果與免疫調節有關，能保護星形膠質細胞和小膠質細胞免受神經炎癥損傷，進而改善神經元功能，此外還存在可促進神經元可塑性的營養作用。并且部分報告指出，源自干細胞的外泌體可替代細胞療法。

倫理考慮方面

在精神病學中運用干細胞治療時，關鍵在于向患者或其法定監護人提供充足的風險/益處信息以獲取充分同意，特別是針對缺乏決策能力的患者。

面臨的問題與前景展望

目前還沒有確定最合適細胞類型或給藥方法的可行方案，但回顧的數據令人鼓舞，表明再生療法單獨或與其他治療方法結合，有望在未來幾十年為尚無有效療法的神經精神病理學問題提供解決方案。

主要參考資料：Villanueva R (2025) Stem cell therapy for the treatment of psychiatric disorders: a real hope for the next decades. Front. Psychiatry 15:1492415. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1492415

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