自體細胞療法可穩定和改善腎功能，可能阻止2型糖尿病腎病的進展

慢性腎臟病（CKD）是一種無法治愈的世界性疾病。先前的研究表明精選腎細胞（SRC）可增強動物模型的腎功能。

最近兩年《國際腎臟病報告》雜志的一篇標題名為《腎臟自體細胞療法可穩定糖尿病相關慢性腎病患者的功能：通過細胞標記分析證實作用機制》的文章，表明將自體同源SRCs（稱為腎臟自體細胞療法的配制品）注射到晚期2型糖尿病相關性慢性腎功能不全（D-CKD）患者的腎臟中，其細胞標記分析表明，精選腎細胞可能使自體腎臟細胞療法（REACT）穩定和改善腎功能，可能阻止晚期2型糖尿病相關性慢性腎功能不全（2型D-CKD）的進展。

糖尿病腎病是導致終末期腎病的主要原因

據統計，約有3700萬美國成年人患有慢性腎臟病，這是一個重大的公共衛生問題，因為慢性腎臟病是一種漸進性疾病，最終導致終末期腎臟病（ESKD）。

2018年， ESKD占美國醫療保險支出的7.2%。由于腎病檢測不一致，CKD報告不足。大型基于登記的研究表明，D-CKD是ESKD的最常見原因。

糖尿病腎病的病理形態學順序為腎單位損失、腎小球斷頭和進行性腎小管纖維化。一旦開始腎單位損失，就無法形成新的類器官。

CKD無法治愈，治療方法是使用小分子靶向腎臟的生化途徑來影響相關的合并癥；然而，潛在的腎小球和腎小管間質功能障礙仍然不會改變。細胞療法是一種有前途的治療方法，在臨床前CKD模型中，它們可以減少炎癥和纖維化，從而穩定腎功能。

在動物模型中，我們發現注射到患病腎臟中的分離和擴增的SRC可以增強腎功能并提高生存率。基于這一證據，我們正在進行聯邦藥物管理局批準的人體臨床試驗。闡明SRC注射如何恢復人類腎功能的機制是了解這種療法穩定CKD的潛力的關鍵。

SRC是REACT中的生物活性產品，來源于患者自身的腎細胞。REACT產品主要由來自近端小管和腎小球的上皮細胞和少量其他細胞亞群（如間質細胞）混合而成，統稱為SRC。

動物模型表明，基于SRC的療法可使腎臟恢復與胎兒腎臟發育相似。REACT可使發育途徑中的患病腎臟成分啟動一系列事件，從而阻止疾病進展和/或恢復腎功能。

國際腎臟病報告：自體細胞療法可穩定和改善腎功能，可能阻止2型糖尿病腎病的進展

我們介紹了22名中度至晚期2型D-CKD患者亞群的早期發現，這些患者是我們正在進行的更大規模臨床試驗 ( NCT02836574 ) 的一部分，接受了REACT治療。

我們描述了腎功能的變化，并通過FACS分析膜結合核轉錄因子（代表間充質、輸尿管芽和腎小球譜系）來表征REACT產品的祖細胞系，將這些因子的水平與觀察到的腎臟結果相關聯。我們還評估了來自人類SRC的條件培養基中VEGF-A的分泌。這是一項概念驗證臨床試驗，表明自體腎臟細胞療法可能通過新腎樣組織實現腎功能穩定。

自體干細胞治療糖尿病腎病的方法

研究對象：共有22名患有2型糖尿病合并慢性腎臟病（2型D-CKD）的成年患者參與研究。

干預過程：首先對這些患者進行腎活檢，之后除2名患者僅接受了1次注射外，其余20名患者均接受了2次皮層下腎干細胞/祖細胞（SRC）注射，兩次注射的間隔時間為7±3個月。

數據分析相關方法

eGFR斜率比較：運用2009年慢性腎臟病流行病學協作組（CKD-EPI）血清肌酐（sCr）公式以及2012年CKD-EPI肌酐-胱抑素C方程式，對腎臟再生激活細胞療法（REACT）注射前后的年化估計腎小球濾過率（eGFR）斜率進行對比，以此來觀察腎臟功能相關指標在干預前后的變化情況，并對臨床及實驗室相關指標的變化進行報告。 

細胞特性分析：針對REACT中的腎祖細胞譜系開展熒光激活細胞分選（FACS）分析，同時還進行了供體血管內皮生長因子A（VEGF-A）分析，旨在深入了解腎祖細胞的特性以及相關因子情況。 

縱向參數變化分析：采用縱向線性混合效應模型來分析各項縱向參數隨著時間推移所產生的變化，從而更全面、準確地把握整個研究過程中相關指標的動態改變情況。

自體干細胞治療糖尿病相關慢性腎臟疾病的結果

此次研究原本有28名符合中期分析條件的患者，其中6名不同意公布數據，最終確定22名患者作為樣本。

在這22名患者中，2名僅注射1次REACT，且注射后1名開始服用氯吡格雷，另1名患有未控制的高血壓；其余20名注射2次REACT的患者血壓無變化（數據未展示）。因服用磷酸鹽結合劑、促紅細胞生成素補充劑、鉀結合劑的患者人數較少，所以未分析REACT對磷、血紅蛋白及鉀水平的影響。同時，22名患者中有不同人數分別接受了血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑治療。

另外，篩選時的相關實驗室值列于表1中，CKD-EPI2009平均eGFR為37.3± 8.91ml/min/1.73m2，平均糖化血紅蛋白為7.0±1.05%，首次注射REACT時eGFR降至33.0±8.91ml/min/1.73m2，而使用線性混合效應模型分析得出，全組患者年化eGFR斜率在注射前與注射后有顯著改善（P=0.032）。 

使用基于sCR和胱抑素C的2012CKD-EPI方程，年化eGFR斜率從注射前-4.63 ml/min每1.73m2每年改善至注射后-1.69ml/min每1.73m2每年（P=0.015）（見圖1）。

CKD-EPI，慢性腎臟病流行病學協作；eGFR，估計腎小球濾過率；REACT，腎臟自體細胞療法；SRC，精選性腎細胞。

中位隨訪時間為24.3（四分位距18.8, 27.7）個月。線性混合效應模型分析（見表2）顯示，REACT減緩了甲狀旁腺激素對數（P=0.04）和UACR（P=0.001）的增加 。

BUN，結合尿素氮；CKD-EPI，慢性腎臟病流行病學協作組；eGFR，估計腎小球濾過率；PTH，甲狀旁腺激素；sCR，血清肌酐；UACR，尿白蛋白/血清肌酐比值。

7名患者（占比32%）注射后eGFR斜率為正（含3名“中度反應者”、4名“高度反應者”），中度/高度反應者年化斜率是5.88ml/min/1.73m2/年，低度反應者為-3.96ml/min/1.73m2/年。中度/高度反應者首次注射后平均7.8個月進行第二次注射，低度反應者為6.2個月。中度/高度反應者基線平均eGFR為38.9±6.69ml/min/1.73m2，低度反應者為30.2±7.80ml/min/1.73m2。

7名eGFR斜率為正的患者平均對數UACR為4.6±2.005mg/mg，其余15名患者基線平均對數UACR為6.4±1.56mg/mg。高/中度反應者接受的平均REACT累積劑量10.4±2.84ml，低度反應者為11.2±2.74ml。其他實驗室值無顯著差異（數據未展示），縱向線性混合效應模型顯示，eGFR隨時間變化取決于REACT產品上RET的表達，該相互作用趨于顯著（P=0.09）。

嚴重不良事件：由于晚期糖尿病腎病 (DKD) 和代謝綜合征的共病，SAE在該人群中很常見，但與其他歷史CKD試驗相似。沒有SAE與活檢和REACT注射有關。

REACT生物活性產品 (SRC) 中的細胞蛋白標記物分析

結果總結在表3中。

FACS分析中各種標志物的相關性揭示了共表達的證據（圖2）。注射后斜率為正的患者RET表達較高，高/中組平均表達率為47.6%，而低組平均表達率為20.6%（P=0.027）。第一次注射后斜率為正和負的患者中，所有其他細胞標志物均無差異。Six2和RET之間也存在顯著的正相關性（P=0.0497）。各種細胞標志物之間的相關性如圖2所示。

細胞療法將為治療糖尿病腎病提供新的治療選擇

細胞療法可能具有調節疾病穩定性并為CKD提供新治療選擇的潛力。在這群患有中度/重度2型D-CKD的患者中，經皮注射REACT到他們的腎皮質中導致eGFR下降出現統計學上顯著改善，表明腎功能穩定。eGFR是腎功能最廣泛使用的參數，在中度/高度反應者中有所改善，回歸線斜率為正。

臨床/實驗室結果表明自體腎臟細胞療法治療糖尿病相關腎病可以穩定腎功能。除了我們自己的I期數據外，我們不知道有任何研究表明2型D-CKD患者的eGFR持續顯著改善。重要的是，在這些患者中，使用了2次注射，這與我們的I期試驗有所不同。

所有患者均能耐受所有手術。這與我們的I期安全性試驗中觀察到的SAE形成鮮明對比，在該試驗中，REACT注射是通過手術腹腔鏡和全身麻醉進行的。有2名患者出現與手術無關的SAE，因此無法進行第二次REACT注射。該高風險人群的SAE情況與類似CKD試驗中報告的情況相當。

我們大致觀察到3種類型的腎功能反應，即高反應者（n=4），其eGFR顯著改善且治療后斜率>+2，中度反應者（n=3），斜率介于0和+2之間，低反應者（n=15），斜率<0ml/min/1.73m2。總體而言，所有患者的eGFR斜率均減小，表明腎功能穩定，而斜率為負的患者仍有一些改善。值得注意的是，斜率為正的患者在入組時 eGFR更高。然而，參與者的數量很少，需要分析更多的患者來證明是否應該青睞更高的入組eGFR的結論。

結語：細胞療法通過啟動新腎樣組織發育，從而穩定腎功能并延緩糖尿病腎病進展

細胞治療產品的作用機制和效力非常復雜，并得到監管機構的認可。自體同源CKD細胞療法同樣復雜，因為其具有多種細胞類型，并且對腎單位各個層面（從腎小球到遠曲小管和集合管）具有多種潛在的功能效應。

我們已經發現，REACT產品中的SRC是從臨床前試驗12中發展而來的，并成功穩定了2型D-CKD成人患者的腎功能。根據臨床前動物研究和這一初步證據，我們推測REACT產品中的SRC可能部分通過促進祖細胞系的組裝、通過分泌促血管生成因子（如VEGF-A）、修復衰弱的腎元并可能產生新腎樣組織來發揮作用。

總之，我們的試驗結果表明，干細胞治療腎病可能啟動新腎樣組織發育，從而穩定和改善腎功能并阻止2型D-CKD進展。更高的入組eGFR、REACT的多次給藥和/或個性化給藥間隔可能對適應疾病進展有益；然而，最佳治療方案仍有待闡明。

參考資料：https://www.kireports.org/article/S2468-0249(22)01291-8/fulltext

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