基于204例樣本的真實世界研究：干細胞治療慢性腎病展現(xiàn)短期腎功能穩(wěn)定作用

慢性腎臟病（CKD）是一種進行性疾病，晚期患者治療選擇有限，預(yù)后不佳。近年來，脂肪來源干細胞（ADSC）療法因其在臨床前研究中展現(xiàn)出的腎臟修復(fù)潛力而成為研究熱點。

為科學(xué)評估其臨床療效，最近，中國臺灣臺北市臺北醫(yī)學(xué)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院在國際期刊雜志《臨床轉(zhuǎn)化與科學(xué)》主頁上發(fā)表了一篇標題為“采用真實世界數(shù)據(jù)作為外部對照評估異體脂肪來源干細胞治療晚期慢性腎臟病的療效”的研究綜述^[1]。

結(jié)果顯示：脂肪間充質(zhì)干細胞療法可能有助于穩(wěn)定慢性腎病患者的短期腎功能，尤其對晚期CKD患者更為有效。尤其是在病情較重的患者中。在所有劑量組中，低劑量組的腎功能穩(wěn)定性最佳。這些發(fā)現(xiàn)支持利用真實世界數(shù)據(jù)構(gòu)建外部對照的可行性，并提示干細胞療法可能對腎功能具有短期穩(wěn)定作用。

一、 研究背景：慢性腎病的困境與治療新希望

CKD的疾病負擔(dān)與治療局限：慢性腎臟病（CKD）是全球約10%人口罹患的常見病，其定義為腎臟結(jié)構(gòu)或功能持續(xù)異常超過3個月，且通常不可逆轉(zhuǎn)。疾病進展會引發(fā)心血管疾病、高血壓等多種并發(fā)癥，腎小管間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致腎功能持續(xù)下降的關(guān)鍵病理過程。

盡管現(xiàn)有藥物（如RAAS抑制劑、SGLT2抑制劑等）可延緩CKD進展，但晚期患者仍面臨腎功能迅速惡化的困境，因此亟需開發(fā)創(chuàng)新療法。間充質(zhì)干細胞（MSCs）因其促進腎臟修復(fù)和再生的能力而備受關(guān)注，已成為預(yù)防CKD進展的潛在治療方法。

干細胞治療慢性腎病的修復(fù)潛力：近期研究表明，間充質(zhì)干細胞可通過旁分泌機制分泌細胞因子、趨化因子和生長因子，從而抑制鄰近細胞凋亡，促進細胞增殖、血管生成和組織再生。

利用腎損傷小鼠模型的研究表明，間充質(zhì)干細胞來源的細胞外囊泡能夠抑制促炎因子，同時增強抗炎反應(yīng)，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制腎小管上皮細胞焦亡和炎癥，減輕腎纖維化，并促進細胞修復(fù)。在各種間充質(zhì)干細胞來源中，脂肪組織來源的干細胞（ADSCs）與骨髓來源的間充質(zhì)干細胞（BMSCs）相比，表現(xiàn)出更優(yōu)異的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性。

現(xiàn)階段干細胞治療慢性腎病臨床試驗的瓶頸與挑戰(zhàn)

當前許多MSC治療CKD的臨床試驗受限于倫理與經(jīng)濟因素，缺乏隨機對照組，影響了療效評估的可靠性與有效性。這一設(shè)計缺陷使得難以準確衡量治療作用的凈效益，也制約了研究結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化與監(jiān)管審批。

應(yīng)用真實世界數(shù)據(jù)評估干細胞治療慢性腎病真實療效為何至關(guān)重要？

應(yīng)用真實世界數(shù)據(jù)（RWD）評估干細胞治療慢性腎病的療效之所以至關(guān)重要，核心在于它能有效解決此類創(chuàng)新療法早期臨床研究的根本性設(shè)計缺陷。干細胞療法的I/II期臨床試驗大多為單臂設(shè)計，缺乏內(nèi)置對照組，難以區(qū)分治療效應(yīng)與疾病的自然進程。通過采用目標試驗?zāi)M等方法，RWD可以構(gòu)建一個與試驗組患者基線特征高度相似的外部對照組，從而彌補隨機化對照的缺失，最大程度地減少偏倚，為療效評估提供一個嚴謹、可靠的科學(xué)比較框架。

這種方法的實踐價值與深遠意義體現(xiàn)在多個層面。具體而言，它使得對單臂試驗結(jié)果的解讀從描述性提升到可比較的分析層次，顯著增強了證據(jù)強度。以本研究為例，正是通過整合臺北醫(yī)學(xué)大學(xué)臨床研究數(shù)據(jù)庫（TMUCRD）中的常規(guī)治療患者數(shù)據(jù)作為對照，才得以客觀評估脂肪干細胞療法延緩腎病進展的真實效果。

此外，RWD提供的證據(jù)不僅有助于更可靠的臨床決策，也為支持監(jiān)管審批提供了來自真實世界的關(guān)鍵補充證據(jù)，是推動有前景的干細胞療法從早期試驗走向?qū)嶋H應(yīng)用不可或缺的橋梁。

二、 材料與方法：嚴謹設(shè)計確保可比性

數(shù)據(jù)來源與研究對象：本研究數(shù)據(jù)源自一項評估異體ADSC療法（ELIXCYTE）的I/II期單臂臨床試驗（共39名受試者，分低、中、高三個劑量組）以及臺北醫(yī)學(xué)大學(xué)臨床研究數(shù)據(jù)庫（TMUCRD）。

在I期共有12名受試者參與，II期共有27名受試者參與。其中，12名受試者接受了低劑量（ADSC6.4×10?個細胞）的ADSC治療，12名受試者接受了中等劑量（ADSC19.2×10?個細胞）的ADSC治療，15名受試者接受了高劑量（ADSC32.0×10?個細胞）的ADSC治療。

TMUCRD包含了約2.4萬名接受常規(guī)治療的CKD患者的縱向信息。研究嚴格遵循倫理規(guī)范，所有數(shù)據(jù)均經(jīng)批準并使用。

病例組為臨床試驗中符合條件（20-80歲，CKD 3b-4期）的34名患者。對照組則從TMUCRD中依據(jù)與病例組完全相同的納入與排除標準（如排除特定合并癥、未控制糖尿病等）進行初步篩選，得到2384名潛在對照。

研究設(shè)計與統(tǒng)計匹配：為確保兩組可比性，研究采用傾向性評分匹配（PSM）方法，以1:5的比例為每例病例匹配5例對照。最終成功構(gòu)建了一個由34例ADSC治療組患者和170例RWD外部對照組患者組成的、基線特征（包括年齡、性別、CKD分期、合并癥及用藥）無統(tǒng)計學(xué)差異的分析隊列，有效減少了混雜偏倚（圖1）。

療效評價指標：研究采用兩個核心指標評估腎功能變化。

• ①主要指標是eGFR相對于基線的平均百分比變化，用于衡量腎功能的動態(tài)波動與短期穩(wěn)定性。

• ②關(guān)鍵次要指標是eGFR較基線下降≥30%的發(fā)生率，這是一個被廣泛認可的CKD進展的臨床終點。此外，研究也將eGFR下降15%、20%、25%及35%的發(fā)生率作為次要指標進行考察，以多角度評估腎功能惡化情況。

三、 臨床結(jié)果：脂肪間充質(zhì)干細胞療法展現(xiàn)明確腎臟保護作用

3.1、研究隊列與基線特征

本研究采用傾向評分匹配（PSM）構(gòu)建了可比隊列，最終分析隊列包含34例ADSC治療組患者和170例真實世界數(shù)據(jù)外部對照組患者。

匹配后，兩組基線特征平衡，無統(tǒng)計學(xué)差異：隊列中62%為男性，平均年齡51-53歲，慢性腎臟病（CKD）4期患者占67.65%，超過85%的患者接受了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑治療，確保了后續(xù)療效比較的可靠性。

3.2、ADSC治療組與RWD EC組比較：ADSC治療穩(wěn)定腎功能，延緩eGFR下降

如圖2A部分所示，與RWD EC組相比，ADSC治療組的eGFR軌跡更為穩(wěn)定，下降速度也更慢。按CKD分期分層分析顯示，在CKD3期，兩組的eGFR均保持穩(wěn)定；而在CKD4期，RWD EC組的eGFR下降幅度顯著更大。

此外，ADSC治療組的eGFR變異性更高，表現(xiàn)為標準差更大。圖2B部分展示了eGFR相對于基線的百分比變化，結(jié)果顯示RWD EC組的eGFR變化偏離0%更為顯著，反映出其腎功能隨時間推移波動更大，而ADSC治療組則保持相對穩(wěn)定。

在CKD3期，兩組的eGFR百分比變化無顯著差異，表明總體穩(wěn)定性良好。然而，在CKD4期，RWD EC組與ADSC治療組相比出現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)上的顯著下降，這表明在晚期CKD患者中，ADSC治療組的短期腎功能軌跡更加穩(wěn)定。

3.3、RWD EC組與ADSC治療組比較：ADSC組顯著降低腎功能惡化風(fēng)險

在ADSC治療組和RWD EC組中，我們評估了不同eGFR下降閾值下腎功能下降的風(fēng)險，并按總體人群、CKD 3B期和CKD 4期進行分層（圖3）。

風(fēng)險分析證實，ADSC治療能大幅降低腎功能惡化風(fēng)險：

• 總體人群中，eGFR下降≥30%的風(fēng)險比（HR）為0.276，意味著風(fēng)險降低了約72.4%（p<0.05）。

• 在CKD4期亞組中，eGFR下降≥15%和≥30%的風(fēng)險也分別顯著降低55.8%（HR=0.442）和72.4%（HR=0.276）。

Kaplan-Meier生存分析進一步顯示（圖4），對照組達到eGFR下降30%終點的累積風(fēng)險速度，在總體人群和CKD 4期患者中均顯著快于ADSC治療組（p值分別為0.0153和0.0317）。

這共同表明，ADSC治療能有效延緩腎功能衰退的速度，為晚期慢性腎臟病患者提供了顯著的短期腎臟保護作用。

3.4、低劑量ADSC方案效果最為突出

不同劑量ADSC治療組的短期腎功能變化趨勢存在差異（圖5）。與真實世界數(shù)據(jù)外部對照組相比，只有低劑量ADSC治療組（6.4×10?個細胞）顯示出明確的腎臟保護作用：其平均估算腎小球濾過率保持穩(wěn)定，而對照組則呈進行性下降；且其eGFR相對于基線的百分比變化持續(xù)保持上升趨勢。

相比之下，中劑量組（19.2×10?個細胞）與對照組的eGFR變化軌跡相似，高劑量組（32.0×10?個細胞）的穩(wěn)定性雖略高，但均無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。總體而言，這些結(jié)果表明，與其他劑量組相比，低劑量治療在穩(wěn)定短期腎功能方面效果最為突出。

在延緩腎功能惡化進程方面，低劑量ADSC治療也展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢（圖6）。生存分析顯示，低劑量ADSC治療組在所有eGFR下降閾值下，腎功能惡化的累積風(fēng)險上升速度均慢于對照組，其中eGFR下降超過30%和35%的風(fēng)險顯著降低。

而中、高劑量治療組在大多數(shù)閾值（如eGFR下降20%、25%、30%、35%）下，與對照組相比均未觀察到風(fēng)險累積速度的顯著差異。這進一步證實，低劑量ADSC治療與更高的短期腎功能穩(wěn)定性相關(guān)，其延緩疾病進展的效果優(yōu)于中、高劑量。

四、 討論與結(jié)論：意義、啟示與未來方向

4.1、研究設(shè)計的科學(xué)價值

本研究通過創(chuàng)新性整合RWD構(gòu)建高質(zhì)量外部對照，成功克服了單臂試驗缺乏對照的固有缺陷，為在真實世界背景下嚴謹評估細胞療法療效提供了可復(fù)制的范例，增強了證據(jù)的可靠性與外推性。

4.2、短期療效的臨床價值與長期展望

盡管觀察期為48周，但研究中觀察到的腎功能穩(wěn)定具有重要臨床意義。對于中晚期CKD患者，即使是短暫的腎功能下降也與透析、終末期腎病及死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。因此，在48周內(nèi)維持eGFR穩(wěn)定意味著有效的疾病控制。這可能是ADSC通過再生與免疫調(diào)節(jié)機制啟動腎臟修復(fù)過程的早期信號，為改善長期預(yù)后奠定了基礎(chǔ)，但此效果需未來更長時間的隨訪研究來最終證實。

4.3、劑量-反應(yīng)關(guān)系的意外發(fā)現(xiàn)與機制探討

研究結(jié)果顯示，療效與劑量并非簡單的線性關(guān)系。低劑量ADSC（6.4×10?個細胞）表現(xiàn)出最佳的腎功能穩(wěn)定效果，而中、高劑量組的效果相對不顯著。

這一現(xiàn)象與某些同類研究結(jié)論一致，可能的原因包括：ADSC主要通過旁分泌信號激活機體自身修復(fù)系統(tǒng)，而非直接替代受損細胞；過高的劑量可能引發(fā)不必要的免疫或炎癥反應(yīng)，抵消其保護作用。這一發(fā)現(xiàn)提示，確定一個能夠充分激活修復(fù)反應(yīng)、兼具安全性與成本效益的“治療窗口”至關(guān)重要。

4.4、綜合結(jié)論與未來展望

綜上所述，異體脂肪來源干細胞（ADSC）療法，特別是低劑量方案，在短期內(nèi)能顯著穩(wěn)定晚期CKD患者的腎功能，并大幅降低腎功能惡化風(fēng)險，且在所有劑量下均表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。其作用機制可能超越傳統(tǒng)藥物，直指腎臟損傷修復(fù)。

未來需要開展更大規(guī)模、更長隨訪期的III期臨床試驗，以驗證長期療效，并進一步闡明其生物學(xué)機制，優(yōu)化治療策略，最終推動這一有前景的療法惠及廣大患者。

參考資料：

[1]Y.-C. Lin, Y.-P. Hung, Y.-C. Tian, et al., “ Real-World Data as External Control in Assessing the Efficacy of Allogeneic Adipose-Derived Stem Cells Therapy for Advanced Chronic Kidney Disease,” Clinical and Translational Science 18, no. 12 (2025): e70415, https://doi.org/10.1111/cts.70415.

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