2023年6月28日，FDA生物制品評估與研究中心（CBER）批準了Lantidra（donislecel），第一個同種異體（已故捐獻者）胰島細胞療法，用于治療1型糖尿病成人患者，盡管目前已進行了治療，但由于嚴重低血糖反復發(fā)作，仍無法達到目標糖化血紅蛋白水平。本文章旨在強調1型糖尿病日益增加的全球健康負擔、以前的胰腺移植方法，并介紹首次獲得監(jiān)管部門批準的同種異體胰島β細胞輸注（一種新的移植方法）。

FDA首次批準同種異體胰島β細胞輸注治療1型糖尿病患者

在20世紀30年代首次發(fā)現和使用胰島素后，Himsworth是最早在臨床上區(qū)分1型和2型糖尿病的研究人員之一^[1]。到20世紀70年代，臨床觀察發(fā)現了幼年發(fā)病型或1型糖尿病、成熟期發(fā)病型青年糖尿病（MODY）和成熟期發(fā)病型糖尿病，即現在的2型糖尿病^[2]。人們很早就認識到，胰島素是由胰島β細胞產生的^[2]。隨著對分泌胰島素的胰島β細胞功能維持研究的深入，以及對人類基因組學認識的提高，人們對糖尿病的表型譜有了進一步的認識^[2]。然而，對于1型糖尿病是否可能是由于β細胞的原發(fā)性功能缺陷導致繼發(fā)性自身免疫，從而導致T細胞介導的β細胞死亡，目前仍存在一些爭議^[2]。

Gregory及其同事最近發(fā)表的一項全球流行病學模型研究表明，2021年，有8400萬1型糖尿病患者^[3]。其中1500萬（18%）>20歲，5400萬（64%）20-59歲，1600萬（19%）>60歲^[3]。2021年新增確診病例500萬，中位發(fā)病年齡39歲^[3]。這些作者預測，到2040年，全球1型糖尿病病例發(fā)病率將增至13.5–17.4百萬，比2021年增加60–107%^[3]。

替代實體器官的移植已有140年的歷史，始于內分泌器官甲狀腺^[4]。

1883年，瑞士外科醫(yī)生Theodor Kocher（1841-1917）對甲狀腺腫手術后出現甲狀腺功能減退癥的患者進行了首次甲狀腺移植手術^[4,5]。

1909年，Kocher因其對甲狀腺功能的發(fā)現而成為第一位獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的外科醫(yī)生^[5]。具有內分泌和外分泌功能的復雜器官胰腺的實體器官移植歷史更具挑戰(zhàn)性^[5]。確定胰島β細胞丟失與1型糖尿病之間的關聯推動了胰腺和β細胞移植的發(fā)展^[6]。

1966年，明尼蘇達大學明尼阿波利斯分校對一名1型糖尿病患者進行了第一例胰腺移植手術^[6,7]。在20世紀70年代和80年代，節(jié)段性胰腺移植與轉移外分泌胰腺分泌物的方法相結合^[6]。隨著改進的免疫抑制劑的發(fā)展，腸改道胰腺移植的三種主要技術已被使用，包括同時胰腺和腎移植（SPK）、腎后胰腺移植（PAK）和單獨胰腺移植（PTA）^[6]。

1980年3月，國際胰腺移植登記處（IPTR）的第一份報告允許國際胰腺和胰島移植協會（IPITA）、歐洲胰腎同步移植研究組（EuroSPK）和歐洲胰腺和胰島移植協會（EPITA）^[6]。然而，胰腺移植是一個復雜的過程，其并發(fā)癥包括由于排斥或缺血再灌注損傷導致的移植器官衰竭、十二指腸-十二指腸吻合技術的安全問題以及節(jié)段或整個器官的可用性^[6,7]。

由于多種原因，整個胰島的移植具有挑戰(zhàn)性，包括缺乏供體胰島、排斥反應和免疫抑制的影響^[8]。然而，干細胞療法或胰腺β細胞的替代品已通過重建免疫耐受和保留胰腺β細胞功能在臨床前模型中顯示出前景^[8]。間充質干細胞（MSC）、骨髓造血干細胞（BM-HSC）和人胚胎干細胞（hESC）已被使用^[8]。

Vertex Pharmaceuticals（美國馬薩諸塞州波士頓）開發(fā)了一種新的胰島干細胞VX-880，其中使用專有技術從同種異體干細胞中培養(yǎng)胰島β細胞。

新數據顯示新型干細胞衍生胰島細胞療法（VX-880）對1型糖尿病胰島素、血糖管理有希望

2021年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了VX-880在1型糖尿病患者中開始臨床試驗的申請（NCT04786262）。VX-880在免疫抑制下通過輸注至肝門靜脈來輸送胰島素生成細胞^[9]。第二種治療方法VX-264包括輸送相同的細胞，這些細胞被封裝起來，需要通過手術植入體內，但不需要免疫抑制^[9]。

2023年6月28日，FDA生物制品評估和研究中心 (CBER) 批準了 Lantidra (donislecel)（CellTrans Inc.，芝加哥，伊利諾伊州，美國），這是第一個用于治療成人的同種異體（已故捐贈者）胰島細胞療法患有1型糖尿病的患者，由于嚴重低血糖反復發(fā)作，盡管目前進行了治療，但仍無法達到目標糖化血紅蛋白水平^[10]。

Lantidra細胞療法是單次輸注到肝門靜脈中，如果初始劑量不足，可以重復輸注^[10,11]。FDA的批準基于兩項安全性和有效性非隨機、單組研究的結果，該研究納入了30名患有1型糖尿病的成人，接受了1到3次輸注（NCT00566813、NCT00679042和NCT03791567）^[10,11]。一年后，21/30的研究參與者不再需要胰島素，11/30的研究參與者在一到五年內不需要胰島素，10/30的研究參與者在五年以上不需要胰島素^[10,11]。不良反應取決于輸注次數，包括疲勞、貧血、惡心、腹瀉和腹痛^[10,11]。更嚴重的不良反應與胰島細胞輸注和免疫抑制治療的方法有關^[10,11]。

Lantidra不同于干細胞療法，后者是一種生物療法。最近移植手術組織提出了擔憂，要求將Lantidra尸體胰島的監(jiān)管框架從FDA轉移到器官采購和移植網絡 (OPTN) 和聯合器官共享網絡 (UNOS) ^[12]。

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