間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療三大肺部疾病：重點(diǎn)關(guān)注其免疫調(diào)節(jié)作用

近年來(lái)，急性和慢性肺部疾病的發(fā)病率和死亡率持續(xù)攀升，已成為全球性公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。然而，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)炎癥相關(guān)肺部疾病的治療方法仍存在局限，緩解病情并實(shí)現(xiàn)肺組織再生修復(fù)成為亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其抗炎、抗凋亡及促進(jìn)組織再生的能力，已被廣泛應(yīng)用于多種炎癥性疾病的治療研究。基于MSC的療法在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域日益受到重視，顯示出作為肺部疾病理想治療策略的潛力。在肺損傷動(dòng)物模型中，MSCs表現(xiàn)出顯著的組織修復(fù)效果，其機(jī)制涵蓋減輕肺泡上皮與內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、降低通透性、增強(qiáng)肺泡液體清除能力以及抑制氧化應(yīng)激等多個(gè)方面。

MSCs被廣泛研究的一個(gè)重要原因在于其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠通過(guò)調(diào)控先天性與適應(yīng)性免疫反應(yīng)中多種免疫細(xì)胞的行為發(fā)揮作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明，MSCs可通過(guò)調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞，顯著緩解多種肺部疾病的病理進(jìn)程。

近日，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院多個(gè)科室在《Nature》上發(fā)表題為“Mesenchymal stem cells for lung diseases: focus on immunomodulatory action”的綜述文章，系統(tǒng)回顧了間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)免疫細(xì)胞調(diào)控緩解肺部疾病的證據(jù)[1]。

該文從MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性出發(fā)，總結(jié)了其在先天性與適應(yīng)性免疫中的具體作用機(jī)制，并探討了MSCs在三大肺部疾病治療中的臨床研究進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肺部疾病期間先天免疫反應(yīng)的影響

中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞的激活與募集在急性肺損傷（ALI）的病理機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。在急性炎癥過(guò)程中，中性粒細(xì)胞通過(guò)多步驟募集級(jí)聯(lián)迅速?gòu)难哼w移至炎癥部位，是最早到達(dá)損傷區(qū)域的免疫細(xì)胞。盡管中性粒細(xì)胞在宿主防御和清除細(xì)胞碎片中具有重要作用，其過(guò)度活化卻會(huì)釋放大量毒性物質(zhì)，包括活性氧（ROS）、促炎細(xì)胞因子（如NF-κB、IL-1β、IL-17）及蛋白酶，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致組織損傷。因此，靶向中性粒細(xì)胞已成為ALI治療的新策略。

多項(xiàng)研究表明，MSCs能夠多方面調(diào)控中性粒細(xì)胞反應(yīng)：抑制其遷移與浸潤(rùn)，降低ROS及炎癥因子的釋放，并通過(guò)上調(diào)CD24表達(dá)促使活化的中性粒細(xì)胞向衰老類(lèi)型轉(zhuǎn)化，從而緩解氧化應(yīng)激與組織損傷。此外，MSCs及其外泌體還可通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）的形成，阻斷TLR-4/ROS/MAPK信號(hào)通路，避免炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步加劇。

巨噬細(xì)胞

肺組織中的巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起著核心作用。多項(xiàng)臨床前研究表明，MSCs及其分泌因子可以通過(guò)靶向巨噬細(xì)胞來(lái)修復(fù)肺組織損傷（表1、圖1B）。MSCs及其胞外囊泡可以減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的水平，提高抗炎因子的水平，并提高其吞噬功能，最終改善肺組織損傷。

嗜酸性粒細(xì)胞

哮喘是一種慢性炎癥性氣道疾病，嗜酸性粒細(xì)胞在其中發(fā)揮著重要作用。嗜酸性粒細(xì)胞是參與過(guò)敏性疾病的末端效應(yīng)細(xì)胞。在接收到刺激信號(hào)后，嗜酸性粒細(xì)胞通過(guò)釋放各種免疫調(diào)節(jié)因子（如細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞毒性蛋白）發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和促炎功能。

多項(xiàng)研究表明，MSCs同樣展現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用。它們不僅能降低氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，緩解過(guò)敏性炎癥和氣道重塑，還可通過(guò)外泌體遞送miR-146a-5p抑制ILC2活化，減少嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)性增多。

綜上，MSCs通過(guò)多靶點(diǎn)、多機(jī)制干預(yù)先天免疫細(xì)胞功能，有效緩解肺部疾病的炎癥反應(yīng)和組織損傷。

MSCs對(duì)肺部疾病期間適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響

T細(xì)胞

CD4?T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的主要細(xì)胞，在機(jī)體發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用。

在肺部疾病中，MSCs通過(guò)調(diào)控CD4?T細(xì)胞亞群平衡 來(lái)緩解炎癥和組織損傷。Tregs具有抗炎和促進(jìn)修復(fù)的作用，而Th17細(xì)胞則通過(guò)分泌IL-17加劇炎癥和組織損害。MSCs能抑制初始CD4?T細(xì)胞向Th17分化，減少I(mǎi)L-17、IL-22的產(chǎn)生，同時(shí)誘導(dǎo)Tregs增加，提升IL-10、Foxp3表達(dá)，從而恢復(fù)Th17/Treg平衡，促進(jìn)肺泡上皮修復(fù)并減輕肺損傷。

此外，MSCs還能作用于CD8?T細(xì)胞和CD3?T細(xì)胞，通過(guò)PD-1/PD-L1通路抑制其浸潤(rùn)和促炎因子釋放，從而減輕纖維化并改善肺功能。同時(shí)，MSC治療降低CXCR3表達(dá)，減少CD8?T細(xì)胞趨化和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而緩解炎癥反應(yīng)。研究顯示，MSCs移植不僅能改善急性肺損傷，還能減輕博來(lái)霉素或百草枯誘導(dǎo)的肺纖維化，體現(xiàn)出其在調(diào)控適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的多重保護(hù)作用（表2、圖2）。

B細(xì)胞

B細(xì)胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中既能作為抗原提呈細(xì)胞，又能分泌多種細(xì)胞因子，并分化為抗體分泌的漿細(xì)胞。其在呼吸系統(tǒng)疾病中的浸潤(rùn)和IgM、IgG、IgE等免疫球蛋白的產(chǎn)生與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究表明，MSCs能抑制B細(xì)胞的增殖與漿細(xì)胞分化，減少免疫球蛋白的生成，并下調(diào)相關(guān)基因（如Iglc2、Iglc3、Ighd）的表達(dá)，從而減輕炎癥和肺損傷。

此外，MSCs還能通過(guò)調(diào)控B細(xì)胞相關(guān)趨化因子的表達(dá)影響免疫反應(yīng)。例如，MSCs可抑制ALI小鼠中B細(xì)胞分泌CCL4，減少中性粒細(xì)胞的募集；胎膜來(lái)源MSCs（HAMSCs）則通過(guò)抑制CXCL13干預(yù)肺纖維化中B細(xì)胞的募集與歸巢。

同時(shí)，MSCs還能降低CpG誘導(dǎo)的B細(xì)胞傳感器（CD205、TLR9、CD14）的表達(dá)，抑制下游炎癥信號(hào)通路，進(jìn)一步發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

干細(xì)胞治療3大肺部疾病的臨床試驗(yàn)

01、干細(xì)胞治療慢阻肺疾病的臨床研究

2024年，吉美瑞生超級(jí)器官研發(fā)中心首席科學(xué)家、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬東方醫(yī)院左為教授與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鐘南山院士、李時(shí)悅教授團(tuán)隊(duì)及陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院戴曉天教授合作在《Science》子刊《Science Translational Medicine》期刊發(fā)表了題為“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy”（移植自體P63陽(yáng)性肺前體細(xì)胞用于慢性阻塞性肺病的治療）的研究論文[2]。

研究表明，經(jīng)氣道基底層干細(xì)胞治療后，超過(guò)70%的慢阻肺病患者的肺換氣功能顯著改善、運(yùn)動(dòng)能力提升。此外，長(zhǎng)期隨訪顯示，慢阻肺病患者生存期在治療后明顯延長(zhǎng)，最早的患者目前已隨訪到治療后第9年。該論文是第一個(gè)正式發(fā)表的基于肺臟再生機(jī)理的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，證實(shí)了氣道基底層干細(xì)胞移植能夠顯著提升患者的肺換氣功能，實(shí)現(xiàn)肺功能的逆轉(zhuǎn)與再生修復(fù)。

2025年3月24日，首例慢阻肺病患者在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院順利完成了干細(xì)胞治療，由周敏教授完成支氣管鏡給藥操作[3]。

該患者因慢性阻塞性肺疾病長(zhǎng)期活動(dòng)受限，經(jīng)推薦接受自體氣道基底層干細(xì)胞移植治療。該療法由左為教授團(tuán)隊(duì)基于R-Clone專利技術(shù)自主研發(fā)，治療過(guò)程包括：從患者氣道健康區(qū)域提取成體干細(xì)胞，體外擴(kuò)增約1個(gè)月后，通過(guò)支氣管鏡精準(zhǔn)回輸至肺部受損區(qū)域。該技術(shù)安全、簡(jiǎn)便，僅需一次治療，便能帶來(lái)長(zhǎng)期療效。

02、干細(xì)胞治療哮喘的臨床研究

2025年6月，《Medicine》報(bào)道一例54歲女性患者，在接受Regentime干細(xì)胞療法后，不僅踝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎癥狀改善，哮喘也獲臨床緩解。該患者通過(guò)吸入途徑接受干細(xì)胞治療，喘息與呼吸困難癥狀在治療后一個(gè)月消失，并維持緩解超過(guò)24個(gè)月[4]。

03、干細(xì)胞治療肺纖維化的臨床研究

2025年1月，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、蘇州大學(xué)生物與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)院等多個(gè)單位聯(lián)合完成的研究，首次在臨床上應(yīng)用小氣道自體干細(xì)胞移植治療難治性IPF，取得了顯著突破，并在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》子刊《eBioMedicine》上發(fā)表[5]。

自體基底細(xì)胞移植顯著改善肺功能：這項(xiàng)研究以三名晚期特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者為對(duì)象，利用支氣管鏡獲取其小氣道基底細(xì)胞（BC），在體外擴(kuò)增后再回輸至患者體內(nèi)。

結(jié)果顯示，所有患者在治療后肺功能均有顯著改善，特別是在肺活量（FVC）和小氣道功能方面表現(xiàn)突出。治療24周后，三位患者的FVC分別由42.2%、53.3%和42.5%提升至50.5%、70%和52.7%。值得注意的是，彌散能力（DLCO）在回輸24小時(shí)后即明顯上升，并能長(zhǎng)期維持。

在小氣道功能方面，患者的50%呼氣流量（FEF50）和最大呼氣流量（PEF）等指標(biāo)均有明顯提升。CT影像學(xué)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了療效：肺容量增加、肺密度降低，炎癥反應(yīng)及過(guò)度沉積的細(xì)胞外基質(zhì)被吸收，間質(zhì)纖維化明顯緩解。整體來(lái)看，基底細(xì)胞移植有效改善了肺通氣和彌散功能，為晚期IPF的治療提供了新的思路。

這項(xiàng)研究的意義：研究提出了一種用于IPF管理的新型細(xì)胞治療方法，強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步研究近端和遠(yuǎn)端BC在IPF進(jìn)展中的具體特征的必要性。從近端氣道分離的功能性BC能夠增強(qiáng)IPF患者的肺功能，這表明它們有可能成為一種有效的治療選擇，并可能引發(fā)IPF治療的范式轉(zhuǎn)變。這項(xiàng)研究提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，支持未來(lái)開(kāi)展更大規(guī)模臨床試驗(yàn)的需求。

結(jié)論

肺部疾病目前仍缺乏有效的治療方法，研究人員正在努力尋找新的有效藥物。

MSC及其衍生的分泌蛋白組對(duì)肺部疾病具有保護(hù)作用，提示可能是一種潛在的治療方法。免疫細(xì)胞在肺部疾病的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。MSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，可以作用于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞，并在肺部疾病期間的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。

然而，MSC及其分泌蛋白組在臨床應(yīng)用中面臨諸多挑戰(zhàn)，例如異質(zhì)性、體內(nèi)轉(zhuǎn)化不安全、存活率低以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的胞外囊泡分離、提取和儲(chǔ)存方法。未來(lái)需要開(kāi)展更全面的基礎(chǔ)研究和更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)解決這些問(wèn)題。

參考資料：

[1]:Feng, Y., Lu, J., Jiang, J. et al. Mesenchymal stem cells for lung diseases: focus on immunomodulatory action. Cell Death Discov. 11, 52 (2025). https://doi.org/10.1038/s41420-025-02303-4

[2]:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3360

[3]:肺干細(xì)胞治療前沿技術(shù)落地！上海交大瑞金醫(yī)院（海南醫(yī)院）正式啟用氣道基底層干細(xì)胞治療慢阻肺病新技術(shù)

[4]:Boulos RT, Najjoum CF, Mansour VJ, El Asmar EA, Abi Chahine NH. The Regentime stem cell procedure efficacy in asthma treatment: A case report. Medicine (Baltimore). 2025 Jun 13;104(24):e42887. doi: 10.1097/MD.0000000000042887. PMID: 40527844; PMCID: PMC12173279.

[5]:https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00574-7/fulltext

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