神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等，以神經元結構與功能的漸進性喪失為主要特征，常導致嚴重的致殘和死亡。當前的治療手段大多僅能緩解癥狀，無法有效延緩或逆轉疾病進程。在這一背景下，干細胞療法——尤其是間充質干細胞（MSCs）及其衍生物——因其獨特的再生與免疫調節潛能，已成為治療神經退行性疾病的研究熱點。

間充質干細胞具有高度自我更新和多向分化能力，不僅可分化為神經系細胞（如神經元和膠質細胞），還可通過旁分泌作用調節免疫反應、減輕神經炎癥，并分泌外泌體等活性物質促進神經修復與功能重建。這些特性使MSCs成為神經退行性疾病治療的理想候選者。然而，該領域仍面臨諸多挑戰，包括優化細胞遞送方式、提高移植細胞的長期存活與整合效率，以及深入闡明其治療作用的分子機制。

間充質干細胞通過多機制途徑治療4大神經退行性疾病的研究綜述

近日，新鄉醫學院醫學工程學院與河南省干細胞醫學國際聯合研究實驗室合作在《World Journal of Stem Cells》發表綜述，系統探討了MSCs在神經退行性疾病中的治療潛力。

該文章重點分析了此類疾病的流行病學特征、社會負擔及發病機制，并全面總結了MSCs如何通過調控異常蛋白聚集、神經炎癥、氧化應激及神經變性等相關通路，從而延緩疾病進展。

神經退行性疾病的共同特征與流行病學負擔

神經退行性疾病通常伴隨髓鞘損傷和突觸功能障礙，隨時間推移不斷惡化，最終導致認知或運動功能嚴重喪失。

除常見疾病如阿爾茨海默病（AD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓病（HD）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）外，尼曼匹克病C型（NPC）也屬于這一范疇。這類疾病與衰老密切相關，隨著年齡增長，錯誤折疊蛋白在大腦中累積，推動疾病發生與發展（圖1）。

隨著全球老齡化加劇，神經退行性疾病的發病率和患病率不斷攀升，不僅嚴重影響患者生活質量，也帶來沉重的社會與經濟負擔。

其病因復雜多樣，某些疾病如AD、HD和ALS與基因突變密切相關，而不良生活方式也會增加發病風險。目前臨床干預以對癥藥物和非藥物治療為主，如生活方式調整、照護支持及康復訓練，但仍缺乏可阻止疾病進展的根本性治療手段。

當前臨床治療策略及其局限性：現有藥物治療主要集中在癥狀緩解或有限程度的疾病修飾。例如，AD常用膽堿酯酶抑制劑、美金剛及抗Aβ單抗；PD以多巴胺能藥物及α-突觸核蛋白靶向治療為主；ALS僅三種藥物獲FDA批準，療效均有限；HD和NPC的治療選擇則更為稀缺?？傮w而言，尚無任何療法能夠逆轉神經退行性病變。

干細胞療法憑借其自我更新和多向分化能力，為神經退行性疾病的治療提供了新路徑。MSCs因來源廣泛、免疫原性低，兼具分化潛能和旁分泌功能，尤其受到關注。此外，干細胞衍生的細胞外囊泡（EVs）具有良好的生物相容性、低免疫風險及跨越血腦屏障的能力，可作為天然藥物遞送系統，經生物工程修飾后實現病灶精準靶向，進一步拓展了治療前景。

間充質干細胞治療神經退行性疾病的機制

MSCs的治療機制涉及幾個復雜且相互關聯的生物過程，包括歸巢、分化能力、旁分泌作用和神經保護作用（圖2）。

間充質干細胞 (MSC) 通過歸巢效應遷移至損傷或炎癥部位。MSC具有多向分化潛能，可分化為中胚層和非中胚層譜系。此外，MSC通過分泌外泌體和生物活性分子促進組織修復。此外，MSC還通過多種途徑發揮顯著的神經保護作用。

1.歸巢作用：間充質干細胞（MSCs）能夠通過表面分子與血管內皮的相互作用實現“歸巢”，即遷移至受損組織。該過程包括滾動、趨化因子識別、整合素激活、牢固黏附以及穿越血管內皮，最終沿著趨化因子濃度梯度進入病灶部位。到達病灶后，MSCs參與組織修復和免疫調節，這是其發揮治療作用的第一步。

2.分化潛能：MSCs具備多向分化能力，除了成骨、成脂和成軟骨外，還能分化為肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞、上皮細胞以及神經元樣細胞。其分化方向受微環境條件影響，如生長因子刺激、氧濃度及培養條件等。通過優化外部環境，可以提升MSCs向神經系統相關細胞的分化效率，為神經再生提供新的可能。

3.旁分泌效應：MSCs通過分泌細胞因子、生長因子及外泌體（Exos）來調節局部微環境，促進損傷組織修復。越來越多證據表明，MSCs的主要治療效果并非依賴其存活和植入，而是通過旁分泌信號傳導實現，包括抑制炎癥、促進血管生成和神經保護。外泌體因其可穿越血腦屏障、免疫原性低，被視為MSCs的無細胞替代方案，具有廣闊的應用前景。

4.神經保護作用：在神經退行性疾病中，MSCs通過分泌TGF-β、IL-10等因子抑制炎癥反應，促進小膠質細胞向抗炎表型轉化，減少神經元損傷。同時，MSCs能通過分泌神經營養因子、外泌體和microRNA，促進軸突再生與突觸重塑，并通過電生理及代謝調節改善神經元功能。這些作用共同構成了MSCs在神經退行性疾病治療中的神經保護機制。

間充質干細胞治療神經退行性疾病的臨床前研究及臨床研究

MSCs分泌組（包括外泌體和胞外囊泡）具有與MSCs類似的免疫調節與再生修復功能，且因低免疫原性、無致瘤風險、便于儲存和投遞，顯示出更好的臨床轉化前景。目前已開展大量基礎與臨床研究，探索其在AD、PD、HD和ALS等疾病中的應用。

間充質干細胞及其衍生物在阿爾茨海默病治療中的應用 

近年來，MSC及其衍生物在治療AD方面的應用取得了顯著進展。大量基于不同動物模型的臨床前研究一致證明了MSC及其衍生物的神經保護潛力。這些作用包括減少Aβ沉積、調節神經炎癥、促進神經再生，最終改善AD相關的認知障礙。

1. 清除異常積累的蛋白質：干細胞治療阿爾茨海默病的主要機制之一是通過清除異常積累的蛋白質來改善病理狀態。研究表明，多種間充質干細胞（如骨髓、臍帶、脂肪來源的MSCs）及其衍生物（如外泌體）能夠顯著降低Aβ蛋白的沉積和tau蛋白的過度磷酸化。例如，靜脈注射MSCs可通過激活sirtuin-1信號通路抑制淀粉樣蛋白生成，而外泌體則通過調控PI3K/AKT/mTOR通路促進Aβ的自噬降解，從而減輕認知功能障礙。

2. 減少神經炎癥：神經炎癥和氧化應激在AD進程中發揮重要作用。MSCs及其衍生物能夠抑制小膠質細胞的過度活化，降低促炎因子水平，緩解氧化應激，并通過調控NLRP3炎癥小體等信號通路，重建受損的神經微環境。這些作用有效減輕了神經炎癥引起的損傷，從而改善認知功能。

3. 促進神經發生：AD患者常伴隨神經元持續丟失，導致認知能力下降。MSCs和其外泌體能夠分泌腦源性神經營養因子（BDNF）等活性物質，刺激內源性神經再生和突觸修復，并通過PI3K/AKT/mTOR等信號通路減少神經元凋亡。這些機制共同促進神經保護和功能恢復，為神經修復與再生提供了重要支持。

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間充質干細胞及其衍生物在治療帕金森病中的應用

近年來，人們對探索MSC及其衍生物在帕金森病（PD）治療中的潛力興趣高漲。越來越多的證據表明，MSC通過多種機制發揮神經保護作用，例如促進多巴胺能神經元存活、抑制神經炎癥、減少α-SN聚集以及增加神經營養因子的分泌。此外，不同來源的MSC在PD動物模型中具有不同程度的治療效果。

1.清除α-突觸核蛋白（αSN）聚集：干細胞治療帕金森病（PD）的主要機制之一是減少α-突觸核蛋白（αSN）的異常聚集。研究表明，多種來源的間充質干細胞（MSCs）及其衍生物，如外泌體，能夠有效降低大腦黑質等關鍵區域的αSN水平。例如，將骨髓MSCs（BM-MSCs）注射到特定腦區，或使用負載姜黃素的納米顆粒與外泌體結合后通過鼻內給藥，均可顯著抑制αSN的聚集和毒性，從而改善PD模型動物的運動功能障礙。

2.減少神經炎癥反應：MSC及其衍生物通過抑制小膠質細胞活化和下調炎癥通路（如NLRP3炎癥小體），能夠顯著減輕PD中的神經炎癥。hUC-MSC外泌體鼻內給藥可逆轉MPTP誘導的神經元死亡，同時降低炎癥反應。不同來源的MSC（如BM-MSCs、ADSCs、MenSCs）及其分泌產物也能通過多種機制減輕神經炎癥，從而保護多巴胺能神經元。

3.修復和再生多巴胺能神經元：干細胞治療的核心目標是修復和再生多巴胺能神經元。hUC-MSCs等干細胞可以通過被誘導分化為多巴胺能神經元，或通過其分泌的外泌體上調Wnt/β-catenin等神經營養信號通路，來直接增加多巴胺的水平和神經元的存活率。此外，移植牙髓干細胞（DPSCs）或負載腦源性神經營養因子（BDNF）的細胞與外泌體，也被證實能有效修復神經元丟失、改善動物的旋轉行為等運動缺陷，促進神經功能的恢復。

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間充質干細胞及其衍生物在治療亨廷頓氏病中的應用

亨廷頓氏病 (HD) 是一種進行性神經退行性疾病，主要特征是紋狀體神經元的丟失以及運動和認知功能障礙的出現。新興證據表明，MSC可能通過多種機制緩解HD的病理特征，包括減少突變型HTT蛋白的聚集、調節突觸可塑性、抑制神經炎癥以及提供神經營養支持。

改善神經炎癥：干細胞治療亨廷頓氏病的主要機制之一是通過改善神經炎癥來緩解疾病進展。突變HTT蛋白會激活小膠質細胞并引發神經炎癥。研究表明，人足月胎盤羊膜MSC的條件培養基以及經鼻給藥的BM-MSCs，都能有效調節小膠質細胞的活性，抑制炎癥因子的釋放，從而改善R6/2模型小鼠的神經功能障礙和多巴胺能信號傳導，并提高其存活率。

神經保護作用：另一核心機制是提供神經保護作用，以對抗紋狀體神經元的損傷和萎縮。干細胞及其衍生物通過多種信號通路發揮保護效應，例如靜脈注射BM-MSCs聯合樂卡地平可調控Ca2+/CaN/NFATc4和Wnt/β-catenin通路，增加腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，從而抑制神經毒性。同樣，將hUC-MSCs或其條件培養基移植至紋狀體，或靜脈注射DPSCs，都能恢復BDNF水平，改善運動功能障礙，有效保護神經元。

間充質干細胞及其衍生物在治療肌萎縮側索硬化癥中的應用

MSCs及其衍生物在治療ALS方面顯示出顯著的神經保護和抗炎潛力。ALS的病理生理特征是運動神經元退化、神經炎癥和谷氨酸興奮性毒性。目前的研究表明，MSCs可能通過多種機制減緩神經系統疾病進展。包括神經營養因子的分泌、神經微環境的免疫調節以及氧化應激的降低。

減少神經炎癥：干細胞治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）的主要機制之一是減少神經炎癥。ALS患者和小鼠模型中的小膠質細胞會高度活化，釋放促炎因子和活性氧（ROS），加劇運動神經元損傷。研究表明，靜脈注射人臍帶間充質干細胞（hUC-MSC）的條件培養基或脂肪來源干細胞（ADSC）可通過將小膠質細胞極化為抗炎表型、降低促炎細胞因子水平來抑制神經炎癥。

此外，干細胞還能通過CX3CL1/CX3CR1信號軸和激活紅系核因子2 相關因子等途徑調控免疫微環境，從而改善腦脊液中的炎癥標志物，且在臨床應用中顯示出良好的安全性。

延長生存期與促進神經元存活：干細胞治療可通過抗氧化、抗凋亡和神經保護作用延長ALS患者或模型動物的壽命。hUC-MSC條件培養基可激活Nrf2/HO-1軸發揮抗氧化作用，聯合人參皂苷Rg1還可抑制 NF-κB/Bcl-2信號通路減少運動神經元凋亡。臨床與動物實驗均顯示，干細胞療法能夠提高運動神經元存活率，改善運動功能，并具有良好的耐受性和安全性。

聯合給藥與外泌體介導的神經保護：干細胞的聯合給藥方式（如腰椎穿刺與肌肉注射）可增強治療效果，促進運動神經元存活并改善運動能力。干細胞衍生外泌體（EVs）能夠逆轉ALS星形膠質細胞對運動神經元的毒性，改善神經元微環境，并通過重復給藥顯著延長生存期、保護運動功能。此外，人誘導多能干細胞（iPSC）衍生EV的鼻內給藥也顯示出改善運動能力和延長生存期的潛力。

臨床試驗：2025年6月，一項國際干細胞Ⅲ期臨床研究公布了令人矚目的新成果，為漸凍癥（ALS）治療帶來了新的曙光。研究團隊對不同病程的患者進行了分層分析，結果顯示：在“進展緩慢型”患者這一亞組中，干細胞療法展現出顯著的療效信號。此外，該療法已在超過400例商業應用和190例臨床試驗中實施，未出現任何與治療相關的嚴重不良事件，安全性表現令人安心。

更值得關注的是，該療法顯著降低了神經絲輕鏈（NfL）這一神經退行性疾病的核心生物標志物。NfL已被FDA視為加速審批的重要參考指標，正是基于該標志物的變化，此前Tofersen療法得以率先獲批。

結論與展望

間充質干細胞及其衍生物在治療神經退行性疾病中表現出廣闊前景。它們不僅能夠通過多機制緩解疾病核心病理特征，還具備良好的安全性。尤其在旁分泌機制中扮演關鍵角色的外泌體、分泌組和細胞外囊泡，已成為無細胞治療策略的研究重點。

盡管在細胞來源、遞送方式、長期安全性及標準化生產方面仍存在挑戰，但隨著基因編輯、生物工程和給藥技術的不斷創新，基于MSCs的治療方案有望逐漸走向臨床，為神經退行性疾病患者提供新的希望。

總之，MSCs在神經退行性疾病治療中展現出顯著前景。隨著研究的深入和技術的發展，基于MSCs的療法有望成為臨床可行的治療選擇。

參考資料：

[1]:Citation: Cui CX, Shao XN, Li YY, Qiao L, Lin JT, Guan LH. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells in neurodegenerative diseases. World J Stem Cells 2025; 17(8): 107717 URL: https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v17/i8/107717.htm

DOI: https://dx.doi.org/10.4252/wjsc.v17.i8.107717

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