南佛羅里達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院：干細(xì)胞療法可以隔離帕金森病的炎癥

帕金森病 (PD) 是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，在40歲以上的男性和女性中的發(fā)病率分別為每100,000人有61.21人和37.55人。醫(yī)學(xué)研究者不斷的在調(diào)查這種疾病的決定因素；然而，其病理生理學(xué)似乎是多因素的，具有各種遺傳成分和環(huán)境因素，同時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)老化，增加了患該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。該疾病的典型特征是基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元死亡，但神經(jīng)變性超出了該結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)遲緩、靜息性震顫和僵硬等癥狀。

近日，南佛羅里達(dá)大學(xué)莫爾薩尼醫(yī)學(xué)院在《MDPI》雜志發(fā)表了一篇《通過干細(xì)胞療法隔離帕金森病的炎癥》的綜述，該綜述目的是探討關(guān)于神經(jīng)炎癥主題的最新研究，旨在了解干細(xì)胞療法作為帕金森病自然進(jìn)展過程中引起的炎癥損傷的潛在治療介質(zhì)的作用。

正如后面的部分將討論的那樣，目前傳統(tǒng)的治療方法通常會(huì)加劇神經(jīng)炎癥，因此找到一種可以隔離炎癥并阻止帕金森病進(jìn)展的治療方法將是該疾病管理的一項(xiàng)重大發(fā)展。

帕金森病是第二常見的神經(jīng)退行性疾病。這種疾病具有隱匿性和進(jìn)行性，繼發(fā)于多巴胺能信號(hào)的逐漸喪失和神經(jīng)炎癥惡化，影響患者的運(yùn)動(dòng)能力。炎癥過程在PD病理學(xué)及其癥狀的發(fā)展中起主要作用。

目前，標(biāo)準(zhǔn)治療包括左旋多巴-卡比多巴形式的外源性多巴胺治療，或使用深部腦刺激器對(duì)皮質(zhì)下基底節(jié)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。不幸的是，具有諷刺意味的是，這些療法可能會(huì)加劇本已促炎的環(huán)境。

圖1展示了左旋多巴-卡比多巴和深部腦刺激對(duì)神經(jīng)炎癥的上述貢獻(xiàn)。

帕金森病的典型治療方式，如DBS和藥物（左旋多巴和卡比多巴），可能通過優(yōu)先刺激M1小膠質(zhì)細(xì)胞分化和炎性細(xì)胞因子釋放來放大PD的促炎環(huán)境。這些細(xì)胞因子還可以增加來自肝臟的急性期蛋白鐵調(diào)素。干細(xì)胞可以通過旁觀者效應(yīng)發(fā)揮作用，通過將小膠質(zhì)細(xì)胞分化轉(zhuǎn)變?yōu)镸2并增加抗炎細(xì)胞因子來最大限度地減少這種神經(jīng)炎癥。

另一種方法可能涉及干細(xì)胞的療法。干細(xì)胞的療法，無論是內(nèi)源性的還是外源性的，通常都具有抗炎特性。替代策略，例如鍛煉和飲食調(diào)整，也似乎在促進(jìn)內(nèi)源性和外源性干細(xì)胞誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用，因此對(duì)包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)炎癥疾病具有獨(dú)特的興趣。

用目前的黃金標(biāo)準(zhǔn)療法治療患者并添加輔助干細(xì)胞療法，以及上述生活方式的改變，可以理想地隔離炎癥，從而阻止神經(jīng)退行性變。

重新連接炎癥反應(yīng)

基于抗炎的療法

雖然大多數(shù)現(xiàn)有的PD療法側(cè)重于恢復(fù)DA神經(jīng)元丟失或使用DBS來恢復(fù)基底神經(jīng)節(jié)通路，但不斷發(fā)展的證據(jù)表明PD是一種炎癥性疾病，這促使使用抗炎療法來改善PD進(jìn)展。在臨床和臨床前人群中的幾項(xiàng)研究表明，使用布洛芬、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥等抗炎藥可降低PD風(fēng)險(xiǎn)并減少紋狀體DA神經(jīng)元損失。

在臨床研究中，α-突觸核蛋白單克隆抗體BIIB054和PRX002的給藥也顯示出令人鼓舞的結(jié)果。因此，抗炎藥物可能是治療PD時(shí)需要考慮的重要療法，無論是單獨(dú)使用還是與其他PD療法聯(lián)合使用。

干細(xì)胞治療帕金森病的研究

在PD中誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)的另一種有希望的途徑可能是使用干細(xì)胞。干細(xì)胞的許多治療作用源于它們?cè)谄渌?xì)胞存活分子中固有的分泌抗炎信號(hào)，被認(rèn)為是旁觀者效應(yīng)。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 具有抗炎、抗凋亡和再生能力。ESC-MSCs和iPSC-MSCs可以抑制淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞增殖，也顯示出基于免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的治療的前景。

如上所述，外泌體有望用于PD治療。MSC衍生的外泌體具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)特性，最終導(dǎo)致PD動(dòng)物模型的功能恢復(fù)。干細(xì)胞治療的一個(gè)吸引人的特點(diǎn)包括它們?cè)谥踩肭氨恍薷牡哪芰Γ纾龠M(jìn)抗炎作用。

表1列出了針對(duì)PD的臨床前抗炎干細(xì)胞研究的完整列表，以及細(xì)胞類型、劑量和發(fā)現(xiàn)。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和干細(xì)胞療法

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可能在干細(xì)胞治療和神經(jīng)退行性疾病中表現(xiàn)出保護(hù)特性。特別令人感興趣的是，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (GDNF) 可促進(jìn)PD中通常受影響的多巴胺能神經(jīng)元的存活。

GDNF信號(hào)傳導(dǎo)很復(fù)雜，但重要的是，它與GDNF家族受體1α結(jié)合，后者隨后與RET結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)元存活和可塑性。

由于動(dòng)物模型的成功，已經(jīng)完成了七項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)；GDNF通常通過殼核輸注給藥，并測(cè)量UPDRSIII評(píng)分，結(jié)果，一些患者的運(yùn)動(dòng)功能有顯著改善，在安慰劑對(duì)照組的三項(xiàng)研究中，與治療組相比有顯著的差異。

促進(jìn)干細(xì)胞反應(yīng)的生活方式因素

運(yùn)動(dòng)和物理治療

運(yùn)動(dòng)和物理療法是已知的關(guān)鍵策略，可促進(jìn)內(nèi)源性和外源性干細(xì)胞誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)，因此與伴隨的干細(xì)胞療法一起為PD提供潛在益處。

物理治療和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與抗炎活動(dòng)顯著相關(guān)，與年齡或整體健康狀況無關(guān)。體育鍛煉對(duì)許多慢性疾病都有好處，例如心血管疾病、癌癥和神經(jīng)炎癥性疾病。即使是運(yùn)動(dòng)替代品，例如全身振動(dòng)訓(xùn)練，也被證明可以減輕炎癥并動(dòng)員與血管健康相關(guān)的干細(xì)胞群。此外，最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析強(qiáng)調(diào)了在控制運(yùn)動(dòng)類型、強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)量等變量時(shí)運(yùn)動(dòng)的抗炎作用，表明該機(jī)制與抗氧化指標(biāo)的誘導(dǎo)有關(guān)。

動(dòng)物模型和PD患者的運(yùn)動(dòng)都顯示出減輕與PD相關(guān)的神經(jīng)炎癥過程的希望。接受單側(cè)紋狀體注射6-OHDA以誘導(dǎo)PD的大鼠模型表明，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)可下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和氧化物質(zhì)的活化，并表明定期運(yùn)動(dòng)可以保持PD中的多巴胺水平。

除了神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)外，運(yùn)動(dòng)已被證明可以增強(qiáng)內(nèi)源性NSC的活力。許多嚙齒動(dòng)物模型顯示體育鍛煉可觸發(fā)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。在具有炎癥誘導(dǎo)的海馬抑制的小鼠模型中進(jìn)行適度運(yùn)動(dòng)，可以特異性地恢復(fù)海馬齒狀區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生。

外源性干細(xì)胞也顯示出與運(yùn)動(dòng)療法有關(guān)的顯著益處。例如，在接受骨髓移植的小鼠模型中進(jìn)行鍛煉可提高干細(xì)胞存活率和受體血細(xì)胞重建。此外，物理治療被證明是與接受造血干細(xì)胞移植的癌癥患者的炎癥和存活率相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵方面。移植的外源性GABA能神經(jīng)祖細(xì)胞與強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相結(jié)合可減輕神經(jīng)性疼痛。

因此，綜合考慮，運(yùn)動(dòng)療法是未來研究PD的一個(gè)有前景的領(lǐng)域，具有隔離炎癥相關(guān)細(xì)胞死亡并促進(jìn)內(nèi)源性和外源性干細(xì)胞反應(yīng)的潛力。

飲食和胃腸道微生物組

飲食消費(fèi)最近在神經(jīng)炎癥和PD研究中發(fā)揮了重要作用，其中食物攝入、補(bǔ)充和腸道微生物組可能具有減少炎癥和增強(qiáng)干細(xì)胞存活和增殖的顯著治療潛力。

越來越多的證據(jù)表明飲食在抑制神經(jīng)炎癥中的作用。由高脂肪、低蛋白質(zhì)和低碳水化合物組成的生酮飲食因其在神經(jīng)保護(hù)和炎癥反應(yīng)中的潛在作用而引起了人們的興趣。

結(jié)論和未來方向

這篇綜述總結(jié)了目前和實(shí)驗(yàn)性的PD治療方法，重點(diǎn)關(guān)注干細(xì)胞療法，以解決在疾病進(jìn)展過程中普遍存在的神經(jīng)毒性和炎癥。該疾病中所見的神經(jīng)炎癥是局部和外周炎癥通路之間相互作用的產(chǎn)物，這些通路在其病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵和相互交織的作用。

目前的黃金標(biāo)準(zhǔn)治療，例如左旋多巴-卡比多巴和DBS，會(huì)加劇炎癥，因此患者可能會(huì)受益于干細(xì)胞抗炎的治療，例如移植人類干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生的DA神經(jīng)元。除了它們的抗炎特性外，這些治療還受益于它們固有的多功能性，在某些情況下，它們既可以下調(diào)炎癥，又可以促進(jìn)再生。

參考資料：Int.J.Mol.Sci.2022,23(17), 10138; https://doi.org/10.3390/ijms231710138

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