用于免疫防御的T細(xì)胞：2024年的CAR-T細(xì)胞療法

T細(xì)胞可以成為治療癌癥的有效方法嗎？這種尖端療法被稱為CAR-T細(xì)胞療法，它利用患者自身的免疫系統(tǒng)來幫助對抗體內(nèi)的癌癥。結(jié)果是一種自然療法，被證明對多種血癌有效，并且在未來也可能對其他癌癥帶來希望。

T細(xì)胞是我們免疫系統(tǒng)的主力，它們在指導(dǎo)免疫反應(yīng)和殺死病原體感染的細(xì)胞方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

使用T細(xì)胞治療癌癥

在本文中：

1. CAR-T細(xì)胞療法治療癌癥
2. 是什么導(dǎo)致癌癥？
3. 免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作——其局限性是什么？
4. 什么是免疫療法？
5. 有不同類型的免疫療法嗎？
6. 什么是T細(xì)胞？
7. 什么是CAR-T細(xì)胞療法？
8. CAR-T細(xì)胞療法如何發(fā)揮作用？
9. CAR-T細(xì)胞療法適合誰？
10. 為什么CAR-T細(xì)胞療法對實(shí)體瘤不起作用？
11. 有風(fēng)險嗎？
12. CAR-T有什么好處？
13. CAR-T治療效果如何？
14. CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)進(jìn)展

CAR-T細(xì)胞療法治療癌癥

癌癥是人類的宿敵，盡管過去幾十年來我們在抗擊癌癥方面表現(xiàn)出了巨大的希望，但每年仍然奪走大量的生命。根據(jù)美國國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，每年約有180萬例癌癥被診斷出來，超過60萬人將死于癌癥。根據(jù)白血病和淋巴瘤協(xié)會的數(shù)據(jù)， 每3分鐘就有一個人被診斷出患有血癌。幸運(yùn)的是，一種利用T細(xì)胞力量的新療法已經(jīng)出現(xiàn)。

目前，以下CAR-T療法已獲得FDA批準(zhǔn)，包括：

• Tisagenlecleucel-T (Kymriah)
• Axicabtagene ciloleucel (Yescarta)
• Brexucabtagene autoleucel (Tecartus)
• Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）
• Idecabtagene vicleucel (Abecma)
• Ciltacabtagene autoleucel（Carvykte）

此外，兩款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已在中國獲批：Relma cabtagene autoleucel（relma-cel）和Axicabtagene ciloleucel（益凱達(dá)）。最早批準(zhǔn)的兩個藥物是2017年8月獲得FDA批準(zhǔn)的Kymriah和2017年10月獲得FDA批準(zhǔn)的Yescarta。

這意味著尚未找到其他選擇的血癌患者可能終于找到了解決方案。雖然這些治療方法仍處于高度實(shí)驗(yàn)階段，但它們的稀有性正在減少，而有效性正在增加。

然而，為了了解這種新興的免疫療法，首先必須了解一些關(guān)于癌癥的知識。了解疾病的病因以及身體通常如何抵抗疾病非常重要。從這里開始，讀者將受益于準(zhǔn)確了解 T 細(xì)胞是什么以及醫(yī)生如何使其發(fā)揮作用。對于那些考慮接受治療的人，請了解治療的對象以及涉及的風(fēng)險。患者還應(yīng)該了解其益處和長期影響。

了解重新設(shè)計的身體細(xì)胞如何成為對抗當(dāng)今美國第二大殺手的最佳士兵。

是什么導(dǎo)致癌癥？

雖然癌癥被廣泛認(rèn)為是一種可怕的殺手，但在科學(xué)層面上它并沒有得到廣泛的了解。然而，為了了解 CAR T 細(xì)胞療法如何發(fā)揮作用，您需要牢牢掌握癌癥是什么以及它對身體意味著什么。

從本質(zhì)上講，癌癥是一種涉及細(xì)胞失控生長的疾病。癌細(xì)胞不像正常細(xì)胞那樣以典型的速度生長和死亡，而是快速分裂，并且在應(yīng)該死亡的時候卻沒有死亡。更糟糕的是，癌癥可以通過其他細(xì)胞無法做到的滲透方法從一個系統(tǒng)擴(kuò)散到另一個系統(tǒng)（稱為轉(zhuǎn)移）。

這些基因突變可能是由患者出生時的遺傳異常引起的。他們常常經(jīng)營家庭，或者是周圍環(huán)境的結(jié)果。癌癥的常見原因（稱為致癌物）包括吸煙、化學(xué)物質(zhì)、肥胖、荷爾蒙不平衡、輻射、缺乏運(yùn)動和慢性炎癥。

那么癌癥是如何發(fā)生的呢？由于基因突變。這些突變導(dǎo)致人體的編程代碼 DNA 指導(dǎo)快速且無法控制的生長，而不是穩(wěn)定的繁殖。它也無法在適當(dāng)?shù)臅r間發(fā)出停止生長和分裂的信號。隨著不健康癌細(xì)胞的每一次分裂，這些不正確的指令都會被放大。它會繼續(xù)這樣做，直到身體無法再克服損傷為止。

由于篩查和治療方案不斷改進(jìn)，預(yù)期壽命和生存率大幅提高。然而，醫(yī)學(xué)界、患者和親人仍然對一些癌癥病例的頑固性質(zhì)不滿意。

幸運(yùn)的是，免疫療法有望進(jìn)一步增加患者受益的可能性。

免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作——其局限性是什么？

免疫系統(tǒng)是醫(yī)學(xué)中最強(qiáng)大的力量之一。它使我們免受病毒、細(xì)菌和毒素的侵害。它由許多控制免疫力的器官組成。這些特殊的細(xì)胞執(zhí)行免疫系統(tǒng)的命令，以及在“入侵”出現(xiàn)時抵抗“入侵”的化學(xué)物質(zhì)和物質(zhì)。這些特殊的細(xì)胞和化合物是可移動的，能夠穿過身體到達(dá)感染部位。

這些入侵者被稱為抗原。它們是身體不認(rèn)為正常或健康的外來物質(zhì)。當(dāng)免疫系統(tǒng)針對不屬于的物質(zhì)或細(xì)菌時，就會將細(xì)胞發(fā)送到該部位來攻擊它們。這些細(xì)胞會產(chǎn)生抗體和專門的蛋白質(zhì)，旨在消除威脅。

關(guān)鍵在于：當(dāng)免疫系統(tǒng)遇到這些物質(zhì)時，它就會產(chǎn)生 免疫力。這意味著它保留了這些抗體的配方，從而“記住”以后如何對抗入侵者。（這是疫苗的基礎(chǔ)，疫苗提供受控劑量的疾病，幫助身體對特定的病原體產(chǎn)生抵抗力，而無需冒完全暴露的風(fēng)險。）

那么為什么癌癥仍然對身體構(gòu)成如此明顯的威脅呢？因?yàn)樵谶@種情況下，入侵者來自身體本身。這意味著免疫系統(tǒng)通常很難將癌細(xì)胞識別為它應(yīng)該攻擊的東西。此外，在許多情況下，細(xì)胞本身可以通過發(fā)出某些化學(xué)信號來解除免疫系統(tǒng)的武裝。

幸運(yùn)的是，通過重新編程人體的一些自然免疫機(jī)制，研究人員和醫(yī)生可以幫助患者的身體克服這些障礙。

什么是免疫療法？

再說一遍，免疫系統(tǒng)非常強(qiáng)大。雖然人造療法為抗擊疾病的工具包提供了寶貴的補(bǔ)充，但人體自身的戰(zhàn)爭策略仍然是最有效的策略之一。因此，尖端免疫療法在過去幾年席卷全球也就不足為奇了。

簡而言之，免疫療法是一種利用人體自身防御裝置對抗癌癥和其他疾病的藥物。然而，與可能不足以抵抗癌癥攻擊的固有系統(tǒng)不同，免疫療法的反應(yīng)要強(qiáng)烈得多。為了創(chuàng)造它們，研究人員幫助免疫細(xì)胞更有效地識別癌癥并更嚴(yán)厲地應(yīng)對它。

有不同類型的免疫療法嗎？

好消息仍在繼續(xù)：存在不止一種類型的免疫療法。在設(shè)計多種選擇時，研究人員幫助進(jìn)一步增強(qiáng)了抗癌工具包。當(dāng)一種方法對特定患者或癌癥類型不起作用時，其他方法仍然可用。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的說法， 最常見的免疫療法類型包括：

單克隆抗體

免疫系統(tǒng)蛋白質(zhì)旨在對抗感染。雖然人體自然產(chǎn)生的版本通常可以完成工作，但它們并不總是如此——這就是癌癥的存在。

實(shí)驗(yàn)室制造的單克隆抗體通常更有可能達(dá)到預(yù)期效果，因?yàn)樗鼈儠盏窖芯咳藛T關(guān)于攻擊癌細(xì)胞的哪一部分的非常具體的指示。這使得這比身體更普遍的方法更有效。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

同樣，癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)不受控制的生長的方式之一是釋放化學(xué)物質(zhì)，告訴免疫系統(tǒng)不要攻擊它們。這些被稱為“檢查點(diǎn)”。雖然它們的功能是幫助免疫細(xì)胞在啟動免疫反應(yīng)之前區(qū)分健康和不健康的細(xì)胞，但這使得免疫細(xì)胞容易受到欺騙。如果這些檢查點(diǎn)保護(hù)癌細(xì)胞，身體就會失去其最強(qiáng)大的防御能力之一。

這就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮作用的地方。正如美國癌癥協(xié)會也解釋的那樣，這些藥物可以解除免疫系統(tǒng)的剎車，使其毫不猶豫地發(fā)動攻擊。

癌癥疫苗

請記住，疫苗可以讓身體控制劑量的疾病。這樣它就可以學(xué)會對抗這種疾病，而不會冒正常暴露水平的風(fēng)險——身體可能無法證明有能力克服這種風(fēng)險。盡管我們通常認(rèn)為疫苗是一種預(yù)防措施，但它們也可以作為一種有效的治療方法。通過引入低劑量的疫苗，身體可以產(chǎn)生克服目標(biāo)疾病所需的抗體。

非特異性免疫療法

這種類型的免疫療法不像其他療法那樣針對特定疾病，而是通常會增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，為其提供更好的全面防御癌癥攻擊的能力。在某些情況下，只需增強(qiáng)該系統(tǒng)就足夠了，此時它可以自行處理癌細(xì)胞。

過繼細(xì)胞免疫療法

科學(xué)家們在這里提取患者的免疫細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室中對其進(jìn)行治療，以使它們更好地工作。實(shí)際上，他們對它們進(jìn)行了重新編程，以幫助它們更有效地靶向癌癥。通過改變遺傳密碼，它們幫助細(xì)胞識別以前可能隱藏在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法就屬于這一類。

什么是T細(xì)胞？

T細(xì)胞是人體對抗包括癌癥在內(nèi)的各種入侵者的最重要的士兵之一。它負(fù)責(zé)識別病原體并創(chuàng)建高度定制的免疫反應(yīng)來應(yīng)對它們。

T細(xì)胞誕生于骨髓中。年輕時，它們被稱為 T 干細(xì)胞。從那里， 它們前往胸腺成熟。它們接觸到一種叫做胸腺素的激素，以及其他一些因素，這些因素旨在將它們轉(zhuǎn)化為身體處理病原體、毒素和癌癥所需的殺傷細(xì)胞。任何發(fā)育異常的 T 細(xì)胞都會在成熟過程中被殺死。這包括T細(xì)胞有攻擊身體的危險，而不是危害身體。這有助于限制自身免疫性疾病，在這種疾病中，免疫系統(tǒng)本身將正常組織視為它們必須對抗的入侵者。

T細(xì)胞有多種用途，但研究人員并不完全了解其功能。科學(xué)家確實(shí)知道它們會產(chǎn)生細(xì)胞因子，這是一種有助于促進(jìn)進(jìn)一步免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)。由于 T 細(xì)胞非常重要，因此它們經(jīng)常被用作 HIV/艾滋病患者以及其他免疫缺陷患者的決定因素。

由于T細(xì)胞在對抗癌癥方面非常重要，因此當(dāng)這些癌細(xì)胞設(shè)法欺騙它們時，這才是真正的問題。但有一個解決方案。

什么是CAR-T細(xì)胞療法？

CAR-T細(xì)胞療法是一種過繼性細(xì)胞免疫療法。這意味著它依賴于研究人員調(diào)整遺傳密碼，以便癌細(xì)胞不能再通過檢查點(diǎn)抑制劑和其他手段來躲避免疫系統(tǒng)，讓身體相信它們是正常細(xì)胞而不是入侵者。

該療法的作用是賦予 T 細(xì)胞與癌細(xì)胞結(jié)合的能力。這些細(xì)胞會啟動針對它們的免疫反應(yīng)，從而殺死它們。由于基因重編程是如此高度專業(yè)化，因此細(xì)胞損害體內(nèi)健康細(xì)胞的危險很小。然而，這并不是理所當(dāng)然的。請參閱下面的風(fēng)險。

CAR-T細(xì)胞療法如何發(fā)揮作用？

為了對患者進(jìn)行 CAR-T 細(xì)胞治療，醫(yī)生必須首先擁有 T 細(xì)胞。這意味著從患者手臂的靜脈中進(jìn)行簡單的抽血。管子流入單采機(jī)，這是一種能夠分離血液中不同成分的設(shè)備。該機(jī)器分離 T 細(xì)胞，然后將剩余的血液輸回患者體內(nèi)。

一旦醫(yī)生獲得了患者的 T 細(xì)胞，他們就會使用某些抗體激活它們。這讓它們?yōu)橥ㄟ^病毒載體傳遞的遺傳密碼的改變做好了準(zhǔn)備。病毒接收遺傳密碼，然后引入 T 細(xì)胞，將其遺傳負(fù)載轉(zhuǎn)儲到細(xì)胞中。因此，這使他們能夠識別和攻擊癌癥。

具體來說，該病毒傳達(dá)了制造嵌合抗原受體的遺傳指令，即 CAR。它還可以產(chǎn)生特殊的受體，使 T 細(xì)胞能夠識別攻擊患者的癌癥形式。T 細(xì)胞現(xiàn)在擁有尋找和消滅以前可能躲避免疫系統(tǒng)的癌癥所需的工具。

一旦 T 細(xì)胞具備這種能力，它們就會在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)以產(chǎn)生大量 T 細(xì)胞。當(dāng)醫(yī)生認(rèn)為細(xì)胞已達(dá)到適當(dāng)水平時，他們會通過輸注將它們重新引入患者體內(nèi)，但在進(jìn)行無菌測試之前不會這樣做，以確保醫(yī)生不會無意中引入其他感染。

一旦進(jìn)入體內(nèi)，T細(xì)胞就會攻擊癌癥并繼續(xù)繁殖。

CAR-T細(xì)胞療法適合誰？

最明顯的是，CAR-T細(xì)胞療法適用于患有血液疾病的患者。具體來說，這些包括：

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病

也稱為ALL，這種白血病影響著75%被診斷患有白血病的兒童。目前針對此類癌癥的治療方法非常有效，其中 90% 的患者可存活5年或更長。然而，兒童和年輕人仍以每年約600人的速度死于該疾病。這是因?yàn)槟壳暗闹委煵灰欢茏柚够颊邚?fù)發(fā)。如果病情復(fù)發(fā)，患者通常只有幾周或幾個月的生命。

好消息？據(jù)Cancer.Net報道，在63名患者中，有52名患者的 癌癥得到了緩解。這是一項(xiàng)令人難以置信的成就，代表著兒童白血病治療的重大飛躍。負(fù)責(zé)的療法稱為tisagenlecleucel，已獲得FDA批準(zhǔn)。

非霍奇金淋巴瘤

這種類型的血癌非常具有侵襲性，其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL) 最常見。雖然化療和其他治療方法通常被證明有效，但有時卻無效。有時它們在治療期間會變得更糟，或者它們可能只對患者隨后復(fù)發(fā)有效。

CAR-T細(xì)胞療法在這些情況下可能有效。據(jù)Cancer.Net消息來源稱，臨床試驗(yàn)顯示出積極的結(jié)果，43%的患者病情得到緩解。FDA還批準(zhǔn)了一種CAR-T細(xì)胞療法，稱為axicabtagene ciloleucel。

多發(fā)性骨髓瘤

漿細(xì)胞在保護(hù)身體免受疾病和入侵者侵害方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。多發(fā)性骨髓瘤會損害這些細(xì)胞，可能危及生命。大約一半的患者將在診斷后5年內(nèi)死亡。

同一消息來源稱，雖然FDA尚未批準(zhǔn)治療此類血癌的方法，但臨床試驗(yàn)顯示出積極的結(jié)果——也許是迄今為止最積極的結(jié)果，35名患者中有33人在治療2個月內(nèi)病情緩解。

不幸的是，雖然這些程序確實(shí)充滿希望，但尚未廣泛應(yīng)用。那些獲得批準(zhǔn)的藥物通常只對其他治療方法無效的兒童和成人開放。在某些情況下，多次失敗。那些對治療感興趣的人可以從醫(yī)生那里獲得正確的信息，他們有知識根據(jù)他們的具體情況定制信息。

為什么CAR-T細(xì)胞療法對實(shí)體瘤不起作用？

不幸的是，CAR-T細(xì)胞療法似乎對實(shí)體瘤不是很有效——至少目前還不是。實(shí)體瘤是指在身體任何器官或組織中形成固定腫塊的腫瘤。這是因?yàn)閷?shí)體瘤通常是遺傳密碼中許多突變的結(jié)果，因此研究人員更難找到導(dǎo)致實(shí)體瘤的原因以及如何對抗這些原因。

與一些血癌一樣，實(shí)體瘤也善于利用人體自身的免疫系統(tǒng)來隱藏和保護(hù)自己。這使得與他們的戰(zhàn)斗變得更加困難。

這并不是說研究人員有一天不會開發(fā)出一種比目前功能更強(qiáng)大的治療方法。研究人員只需找出驅(qū)動腫瘤生長的因素，屆時他們將獲得更多關(guān)于如何重新編程 T 細(xì)胞以抵消腫瘤生長的信息。但目前，F(xiàn)DA和醫(yī)學(xué)界已將重點(diǎn)放在血癌上。

有風(fēng)險嗎？

不幸的是，CAR-T細(xì)胞療法確實(shí)存在嚴(yán)重副作用的風(fēng)險。最危險的疾病之一是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。回想一下，細(xì)胞因子是刺激免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)。雖然這在許多情況下是有益的，但存在細(xì)胞因子（就像癌癥一樣）失控的危險。當(dāng)它們這樣做時，它們會攻擊健康的細(xì)胞和組織，從而使患者病情嚴(yán)重，甚至可能危及生命。

CRS的癥狀包括：

• 流感樣癥狀
• 發(fā)燒
• 神經(jīng)系統(tǒng)問題
• 心臟疾病
• 器官衰竭
• 厭食癥
• 凝血障礙

… 和更多。

因此，醫(yī)院要求受過CRS管理培訓(xùn)的工作人員在整個手術(shù)過程中始終在場。另外，由于可能出現(xiàn)并發(fā)癥，并且需要等待 T 細(xì)胞達(dá)到對抗癌癥的正確比例，該手術(shù)從開始到結(jié)束可能需要長達(dá)數(shù)周的時間。T細(xì)胞重新引入后，它也必須在醫(yī)院環(huán)境中進(jìn)行。

細(xì)胞因子也有可能攻擊健康的B細(xì)胞，鑒于這些細(xì)胞部分負(fù)責(zé)預(yù)防感染，這尤其危險。

另一個風(fēng)險（對于患者而言不那么特殊，而對于整個過程來說更普遍）是其極端的復(fù)雜性。T細(xì)胞需要數(shù)周時間才能接收新的遺傳信息、生長到一定水平、通過無菌測試并準(zhǔn)備好重新注射。所有這些都必須在患者住院之前發(fā)生。這引起了醫(yī)學(xué)界的質(zhì)疑，即該過程是否真的可以大規(guī)模發(fā)揮作用。

然而到目前為止，研究人員還沒有放棄。

CAR-T有什么好處？

這種療法的最大好處是CAR-T細(xì)胞被設(shè)計為永遠(yuǎn)有效。通過賦予細(xì)胞新的遺傳密碼，醫(yī)生有效地賦予患者在剩余時間內(nèi)對抗特定癌癥的能力。然后，T細(xì)胞將正常復(fù)制，將病毒引入的信息分布到全身。

因此，當(dāng)疾病復(fù)發(fā)時，身體已經(jīng)擁有了對抗疾病的工具。它可以啟動針對特定癌癥的免疫反應(yīng)，而無需等待，并且癌癥永遠(yuǎn)不會再隱藏、偽裝成健康組織或破壞免疫系統(tǒng)攻擊它的能力。

正因?yàn)槿绱耍珻AR-T細(xì)胞療法和其他類似療法被稱為“活體藥物”，它將在患者的余生中保留在體內(nèi)。

CAR-T治療效果如何？

簡而言之，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)顯示出一些非常有希望的結(jié)果。幾年前對放療、化療和手術(shù)沒有反應(yīng)的患者——因此基本上沒有康復(fù)的機(jī)會——現(xiàn)在對這種治療產(chǎn)生了反應(yīng)。這并不是說它對每個人都有效，因?yàn)椴恢委熞彩侨绱恕?/p>

目前，研究僅限于極小的人群樣本。正如已經(jīng)討論過的，該樣本通常已被證明對其他處理具有抵抗力。然而，由于成功率很高，研究人員正在尋找使其更廣泛使用的方法，即使對于那些尚未表現(xiàn)出對更典型方法的抵制的人也是如此。一旦發(fā)生這種情況，研究人員將更好地了解它在整體上發(fā)揮作用的頻率，而不是僅在這些棘手的情況下發(fā)揮作用。

CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)進(jìn)展

更令人鼓舞的是治療方法開發(fā)的速度之快。CAR-T細(xì)胞療法直到2017年才獲得Kymriah的批準(zhǔn)才實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。此后，共有六種CAR-T細(xì)胞療法獲得美國FDA批準(zhǔn)——Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma和Carvykte——兩種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已在中國獲得批準(zhǔn)，relma-cel和伊凱達(dá)。

這種進(jìn)展速度非常有希望，表明科學(xué)家在這種突破性的療法方面還有很多東西有待發(fā)現(xiàn)。

對于對是否可以接受該手術(shù)感到好奇的患者和親人，最好的方法是在與主持治療的醫(yī)生會診時提出這個問題。患者可能有資格參加臨床試驗(yàn)，或者醫(yī)生可以幫助加快患者可能需要首先嘗試的任何其他治療。

有興趣了解更多有關(guān)CAR-T細(xì)胞療法和其他尖端醫(yī)療方法的信息嗎？

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