在1990年美國食品及藥物管理局首次批準(zhǔn)癌癥免疫療法之前，癌癥治療的基礎(chǔ)是手術(shù)、化療、放療和骨髓移植。十多年來，免疫療法作為癌癥治療的 “第五支柱 “已得到全世界的認(rèn)可。

免疫療法利用并加強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)的力量來攻擊和殺死癌細(xì)胞。在人體內(nèi)，T細(xì)胞是一種支持免疫的白細(xì)胞。 人體內(nèi)有2500萬到10億個(gè)不同類型的T細(xì)胞。這些細(xì)胞能對(duì)抗進(jìn)入人體的任何外來物質(zhì)。

在談到癌癥治療時(shí)，腫瘤學(xué)家通常避免使用 “改變游戲規(guī)則 “或 “開創(chuàng)性 “等短語。然而，腫瘤學(xué)家卻出人意料地將CAR-T細(xì)胞療法稱為 “開創(chuàng)性免疫療法”，因?yàn)檫@種新方法為一些癌癥患者帶來了希望，而在此之前，他們是沒有希望的。

盡管CAR-T細(xì)胞療法迄今為止只被批準(zhǔn)用于有限的癌癥適應(yīng)癥，但隨著時(shí)間的推移，CAR-T療法還將用于其他癌癥的治療。在未來5-10年內(nèi)，可能會(huì)有二三十種不同類型的CAR-T療法獲得批準(zhǔn)，用于治療各種類型的液態(tài)癌癥，并最終用于治療實(shí)體瘤。

2024年及以后CAR-T療法的未來發(fā)展戰(zhàn)略

CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)

CAR-T細(xì)胞療法涉及從癌癥患者身上收集淋巴細(xì)胞或T細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)對(duì)其進(jìn)行基因改造。改造后的 T 細(xì)胞被稱為CAR-T細(xì)胞，配備了一種新的受體，使 T 細(xì)胞能夠?qū)ふ也⒋輾О┘?xì)胞。由于CAR-T細(xì)胞是“活體藥物”，一次輸注即可消滅大量腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞還可以在體內(nèi)（體內(nèi)）自我繁殖，并從一個(gè)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一個(gè)癌細(xì)胞，直到殺死最后一個(gè)腫瘤細(xì)胞。因此，CAR-T細(xì)胞療法可以使許多患者獲得完全緩解。

事實(shí)上，在最早的臨床試驗(yàn)中，60%到70%的患者現(xiàn)在都處于緩解狀態(tài)長達(dá)十年以上，這是前所未有的臨床成就。

CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展只是冰山一角。今天的 CAR-T 療法的發(fā)展感覺類似于五十年前推出的第一種化療療法，當(dāng)時(shí)腫瘤學(xué)家只能使用少數(shù)化療方案。如今，癌癥患者正在接受一百多種不同的化療藥物治療。

同樣，我們很可能在不久的將來推出多種 CAR-T 療法來治療液體癌癥、實(shí)體瘤、自身免疫性疾病和炎癥性疾病。

盡管CAR-T細(xì)胞療法前景廣闊，但如果要充分發(fā)揮其潛力，仍需克服障礙。最重要的障礙是每劑藥物的成本超過350,000美元。因此，現(xiàn)在的重點(diǎn)是開發(fā)現(xiàn)場護(hù)理制造工藝，作為削減成本的手段。為了消除冷凍保存和運(yùn)輸細(xì)胞的需要，業(yè)界需要在這一領(lǐng)域取得進(jìn)展。

作為該領(lǐng)域最新進(jìn)展的例子，Miltenyi Biotec的臺(tái)式CliniMACS Prodigy儀器只需八天即可生產(chǎn)出自體CAR-T細(xì)胞。同樣，2022年3月，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種在24小時(shí)內(nèi)生成功能性CAR-T細(xì)胞的工藝。

CAR-T療法的未來策略

第一輪CAR-T產(chǎn)品針對(duì)液體癌癥（白血病淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤）而開發(fā)。在這些癌癥中，輸注的CAR-T細(xì)胞與血液和淋巴系統(tǒng)中循環(huán)的癌細(xì)胞直接接觸。隨著時(shí)間的推移，一些CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)商已將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向位于循環(huán)和淋巴系統(tǒng)之外的實(shí)體瘤。

例如，腦腫瘤歷來是一種具有挑戰(zhàn)性的腫瘤類型，因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗癌藥物都被血腦屏障（BBB）阻止到達(dá)腦腫瘤。值得慶幸的是，最近的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)大腦有淋巴管。這意味著CAR-T細(xì)胞有可能穿透血腦屏障并進(jìn)入腦組織，使其成為治療多種類型實(shí)體腦腫瘤的一種有趣的方法。

CAR-T領(lǐng)域積極研究的領(lǐng)域包括制定策略，以最大限度地提高CAR-T細(xì)胞療法的效果、最大限度地減少毒性、擴(kuò)大CD19以外的靶點(diǎn)以及靶向?qū)嶓w瘤。許多研究人員正在積極考慮新的聯(lián)合療法。選擇更好的臨床前模型來識(shí)別潛在的聯(lián)合療法是一個(gè)挑戰(zhàn)。

在實(shí)體瘤中，研究人員特別感興趣的是確定更好的靶點(diǎn)并克服腫瘤微環(huán)境中可能阻礙T細(xì)胞功能的障礙。

此外，更精確的基因組編輯技術(shù)（例如 CRISPR）越來越多地用于開發(fā)臨床CAR-T候選產(chǎn)品。同種異體CAR-T產(chǎn)品尚未進(jìn)入市場，但數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)（大部分在中國）都集中在同種異體產(chǎn)品上。隨著CAR-T細(xì)胞療法擴(kuò)展到其他適應(yīng)癥，包括其他癌癥和一線療法，臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將產(chǎn)生更廣泛的影響。

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