神經干細胞移植治療創傷性頸脊髓損傷的臨床試驗

簡介

由于頸部具有很大的柔韌性，急性創傷性脊髓損傷 (SCI) 最常發生在頸椎段。頸椎SCI是一種毀滅性的疾病，可導致四肢癱瘓、呼吸機依賴、所有主要功能都需要全面協助以及生活質量顯著下降。然而，目前尚無治愈或有效治療SCI的方法。

據報道，不同類型的干細胞及其衍生物的治療性移植，單獨或與其他治療相結合，可能通過細胞替代、營養支持、軸突生長促進、髓鞘再生或調節來改善SCI動物模型的功能結果炎癥。基于這些實驗發現，盡管干細胞治療領域還處于起步階段，一些干細胞或基于細胞的移植使用骨髓來源的細胞、臍帶血細胞、嗅鞘細胞、雪旺細胞、活化的巨噬細胞或 T細胞已用于SCI患者。迄今為止，臨床試驗的現有數據表明，一些干細胞或細胞移植是安全的，但治療效果非常有限或沒有。因此，干細胞療法尚未被批準用于SCI。

神經干/祖細胞 (NSPC) 的特點是具有自我更新能力、分化成多個神經譜系以及向中樞神經系統 (CNS) 受損部位遷移的能力，所有這些目前都被認為是SCI有希望的組成部分修復和再生。最近的研究表明，植入亞急性或慢性SCI小鼠體內的人胎兒CNS來源的NSPCs (hNSPCs) 被發現可以成功移植、遷移、分化為少突膠質細胞和神經元，并改善長期運動恢復。這種功能恢復可能是通過供體來源的神經元與宿主神經回路的整合以及與宿主運動神經元的接觸來介導的。基于這些臨床前數據，StemCells, Inc公司正在進行一項臨床試驗，以評估該公司專有的人類神經干細胞移植到頸椎SCI患者中的效果。

2015年10月11日，延世大學醫學院在國際期刊《Clinical Research》上發布了一篇《人類胎兒腦源性神經干/祖細胞移植治療創傷性頸脊髓損傷患者的臨床試驗》的研究結果。

本研究的目的是評估外傷性感覺運動完全性（AISA級，AIS-A）或運動完全性（AISB級，AIS-B）頸椎SCI 患者移植hNSPCs后的安全性、耐受性和神經狀態。美國脊髓損傷協會 (ASIA) 損傷量表 (AIS) 是SCI神經學分類國際標準 (ISNCSCI) 檢查的一部分，已廣泛用于SCI的診斷和預后，并代表了經過驗證的結果的工具箱在即將進行的臨床試驗中使用。這是移植后1年的試驗結果報告。我們的結果表明，將神經干/祖細胞直接施用到受傷的頸髓中是安全且耐受性良好的，并且在神經學上具有適度的益處。

目的：在I/IIa期開放標簽和非隨機對照臨床試驗中，我們試圖評估創傷性頸脊髓損傷 (SCI) 后移植到受傷脊髓中的人神經干/祖細胞 (hNSPC) 的安全性和神經學影響。

方法：研究人員選擇了 19 名患者進行神經干/祖細胞移植。根據損傷發作與神經干/祖細胞移植之間的時間窗，符合條件的患者分為四組：急性（<1 周）和、早期亞急性（1-8 周）、晚期亞急性（9 周-6 個月）和慢性（>6 個月）。對照組15例外傷性頸椎SCI患者均行椎管減壓手術后轉診至醫院康復門診。他們沒有接受脊髓損傷的神經干/祖細胞植入。

安全問題

沒有死亡率。在神經干/祖細胞植入后，沒有患者出現感染、腦脊液滲漏、嚴重危及生命的自主神經反射異常或進行性脊柱畸形。由于直接將細胞注射到受傷的脊髓中，術后感覺和運動功能、膀胱并發癥或神經水平沒有惡化。沒有患者表現出呼吸功能惡化，所有參與者似乎都應對得很好。

疼痛

有人認為疼痛是SCI的常見和主要后果。據估計，有39%至84%的研究參與者經歷過干擾日常活動的慢性致殘性疼痛。此外，一些研究報告稱，細胞移植策略會增加術后神經性疼痛的風險。

結果表明，與 SCI 患者的一般人群相比，神經干/祖細胞移植與 SCI 患者發生神經性疼痛的更大風險無關。如圖1所示。

痙攣

痙攣狀態定義為肌張力增加，屈肌和伸肌過度興奮、反射過度、無力和關節攣縮，是SCI的常見并發癥。59%和71%的脊髓損傷研究參與者自我報告出現痙攣。在這項研究中，為了認識到與神經干/祖細胞移植相關的痙攣的潛在風險，使用改良的Ashworth量表測量了19名患者在移植前和移植后2、6和12個月的上肢和下肢的痙攣狀態（表2和3)。

總的來說，只有一名患者（患者14）似乎在上肢和下肢都有臨床上明顯的痙攣，這影響了日常生活的活動。然而，在細胞植入之前，他的下肢肌肉張力已經明顯增加，而且他的痙攣狀態在1年多的時間里并沒有通過藥物得到很好的控制。其他在隨訪期間發生痙攣或肌張力增加的患者并未表現出嚴重的痙攣。他們的痙攣狀態通過藥物得到緩解，并且對他們的日常生活活動沒有顯著影響。

ASIA評估

ASIA損傷量表已成為大多數疑似患有SCI的患者的標準化和常規采用的分類。使用AIS、AMS和ASS獲得的數據總結在表4-9中。圖2提供從完全SCI轉換為不完全SCI的患者百分比的估計平均變化的直方圖。

總體而言，17 名AIS-A患者中的三名 (17.6%) 在移植后1年改善了他們的AIS等級：兩名患者（患者7和15）改善為AIS-C，一名（患者8）改善為 AIS-B。如果根據損傷發作和hNSPC移植之間的時間窗對AIS-A患者進行分類，18.8%（3/16）的亞急性治療組患者和30.0%（3/10）的早期亞急性患者治療組顯示AIS等級轉換。然而，兩名AIS-B患者（患者18和19）在移植后1年均改善為AIS-D。相比之下，在對照組中，13名AIS-A患者中只有一名（患者6）在1年時表現出AIS等級轉換（AIS-B）（表4)。

表6-9和圖3總結了移植組和對照組在基線和1年隨訪期間使用ASIA評分獲得的數據變化。在AIS-A患者中，基線時各組之間的任何神經學指標（AMS、UEMS、LEMS、ASS-P 或 ASS-L）均無統計學顯著差異。兩組 AIS-A患者的AMS、UEMS、ASS-P和 ASS-L，但不是LEMS，從基線到1年顯著增加（表5)。這些結果表明，神經系統檢查顯示兩組完全SCI患者的運動和感覺評分隨時間輕微但顯著增加。

然而，移植組UEMS超過 1 年的平均變化顯著大于對照組（對比; ），而ASS-P和ASS-L超過1年的平均變化在兩組中沒有顯著差異（表5）。在移植組的AIS-A患者中，AIS分級轉換與AMS和ASS超過1年的變化之間沒有明顯的相關性。

然而，分別轉換為AIS-C和AIS-B的患者7和8在移植后1年分別顯示LEMS增加2分和ASS-L增加54分（表7和9）。在不完全性SCI中，與對照組相比，移植組中的兩名患者在1年時表現出更大的LEMS和ASS-P增加（表6–9）。

運動水平恢復

在移植組和對照組中初始運動水平為C4至C7的AIS-A SCI受試者中，沒有患者在1年內因一個或多個運動水平而惡化（表4）。在基線評估后1年，兩組中初始C4–C7或C5–C7 SCI 的個體在右側和左側具有穩定或正在恢復的運動水平的比例如圖4所示。對于移植組初始C5–C7 SCI的受試者，運動水平保持不變，分別為 9.1% 和 36.3%（右側和左側，分別為72.7%和45.5%，提高了一個水平，18.2%提高了兩個水平% 和 18.2%。AIS 等級轉換似乎不會影響電機水平變化。然而，在對照組中，運動水平在 85.7% 和 50.0%（分別為右側和左側）中保持不變，在14.3%和50.0%中提高了一個水平，沒有患者恢復兩個水平（圖4（b） ））。在1年時兩組中具有穩定或恢復運動水平的初始C4-C7運動水平SCI個體的比例與具有初始C5-C7運動水平的患者相似（圖4（a）)。

因此，與對照組相比，移植組中AIS-A患者在1年時恢復了一個或多個運動水平的比例更高。在基線時，兩組完全SCI患者的神經損傷水平以下沒有部分保留區域。

結論

我們的研究為神經干/祖細胞移植在感覺運動或運動完全性頸椎脊髓損傷中的安全性和耐受性提供了支持。細胞移植后1 年，沒有脊髓損傷、空洞或腫瘤形成、神經功能惡化以及神經性疼痛或痙攣加劇的證據。基于對有限數量患者的神經學和電生理學測試，有一些療效跡象表明有必要進行更大規模的對照臨床試驗。

因此，將神經干/祖細胞移植到頸椎脊髓損傷中是安全且耐受性良好的，并且在移植后長達1年內具有適度的神經學益處。但更顯著的神經功能改善還需要進一步的基礎和臨床研究，