戎利民 ，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院院長、教授/主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、國家重點研發(fā)計劃項目首席科學(xué)家、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、廣東省微創(chuàng)脊柱外科工程技術(shù)研究中心主任。近年來，中山三院瞄準(zhǔn)前沿學(xué)科發(fā)展方向，以干細(xì)胞（細(xì)胞）治療、大數(shù)據(jù)人工智能、納米醫(yī)學(xué)為支撐平臺，推動肝臟病、腦病、免疫性疾病三大重點布局學(xué)科群攀高峰。
戎利民教授認(rèn)為干細(xì)胞移植是治療難治性脊髓損傷(SCI)的一種潛在方法，而同種異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC-MSCs)由于具有免疫特權(quán)、旁分泌效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)功能、方便的采集程序和較少的倫理顧慮等優(yōu)點，是一種很有前途的候選方法。
戎利民教授帶領(lǐng)團(tuán)隊完成了一項前瞻性、單中心、單組的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞蛛網(wǎng)膜下腔移植治療脊髓損傷的研究，該研究獲得國家重點研究發(fā)展計劃項目(2017YFA0105400)等項目的資助。 。
在該研究論文的討論部分，有業(yè)界和患者關(guān)切的幾個問題，我們總結(jié)如下：
研究結(jié)果
戎利民教授的研究以第四次隨訪時美國脊髓損傷協(xié)會(ASIA)和國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)協(xié)會(IANR-SCIFRS)的脊髓損傷功能分級量表總分為主要療效結(jié)果，而其余時間點的這兩個指標(biāo)以及針刺、輕觸、運動和括約肌、肌肉痙攣和痙攣、自主系統(tǒng)、膀胱和腸功能、殘余尿量(RUV)和磁共振成像(MRI)的得分為次要療效結(jié)果。還對主要療效指標(biāo)進(jìn)行了亞組分析。
安全性研究顯示，在hUC-MSC移植后僅觀察到輕度不良反應(yīng)，包括發(fā)熱(14.1%)、頭痛(4.2%)、肌張力短暫升高(1.6%)和頭暈(1.3%)，經(jīng)保守治療后完全緩解。沒有嚴(yán)重的不良事件。
有效性研究顯示，與研究期間不同時間點的基線相比，ASIA和IANR-SCIFRS總分顯示出統(tǒng)計學(xué)上的增加，主要反映在針刺、輕觸、運動和括約肌評分的改善。
此外，受試者的肌肉痙攣程度持續(xù)顯著下降。關(guān)于肌肉痙攣、自主系統(tǒng)、膀胱和腸道功能、RUV和MRI，最終隨訪時的數(shù)據(jù)/成像與首次收集時相比有顯著改善。
亞組分析發(fā)現(xiàn)hUC-MSC移植改善了神經(jīng)功能，包括損傷水平、嚴(yán)重程度和慢性程度。
細(xì)胞質(zhì)量是關(guān)鍵
作者認(rèn)為，在臨床中，對于干細(xì)胞的各種質(zhì)量控制措施和嚴(yán)格的運輸要求是必要的，因為充分表征的干細(xì)胞群，是臨床應(yīng)用安全性的關(guān)鍵組成部分。
不是所有的脊髓損傷患者都可期待療效
作者認(rèn)為，關(guān)于細(xì)胞療法的療效，有必要在實施前了解可能從這種新療法中受益的患者的選擇，因為損傷特征，包括嚴(yán)重性和慢性程度，被發(fā)現(xiàn)會影響干細(xì)胞治療SCI的臨床結(jié)果。
在治療前，仔細(xì)評估脊髓損傷部位的形態(tài)學(xué)是一個先決條件，如果受損脊髓沒有連續(xù)性，則不應(yīng)期待細(xì)胞療法的療效。
確定療效不是來自患者自發(fā)修復(fù)
參加本試驗的所有受試者都患有長期穩(wěn)定的神經(jīng)功能障礙，并且排除了急性期的脊髓損傷患者。
作者有兩點考量：一是與急性期相比，慢性期患者移植可為干細(xì)胞存活和植入提供更有利且炎癥更少的環(huán)境，他認(rèn)為這對于脊髓損傷修復(fù)尤其有益，這樣可以保證更多地移植干細(xì)胞存活來觸發(fā)神經(jīng)恢復(fù)（CELLPLUS編者按：最佳時間窗依然有待確定）。二是在脊髓損傷發(fā)生后，一些患者可能在最初的階段表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)功能自發(fā)修復(fù)，一般來說脊髓功能在原發(fā)性損傷后2個月趨于穩(wěn)定。
因此，為了準(zhǔn)確評估hUC-MSCs的治療效果，作者只招募受傷不低于2個月的慢性脊髓損傷受試者。最終的結(jié)果表明脊髓損傷患者的干細(xì)胞積極療效不是來自神經(jīng)功能的自發(fā)修復(fù)。
最佳方案依然待探索
在該試驗中，受試者在頸椎、胸椎或胸腰段出現(xiàn)脊髓損傷。在腰段鞘內(nèi)注射hUC-MSCs后，可以觀察到這些受試者的神經(jīng)功能恢復(fù)。這可能是因為干細(xì)胞穿過腦脊液并在脊髓損傷部位積累，作為趨化“歸巢”信號和與粘附分子相互作用的結(jié)果。
關(guān)于干細(xì)胞的最佳移植劑量和給藥間隔，目前在脊髓損傷治療中的臨床經(jīng)驗是有限的，并且還沒有完全建立詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)。建議每次給藥的劑量從10^6到10^9細(xì)胞，移植間隔從幾天到幾個月不等。
基于這些建議，此次試驗的hUC-MSC移植采用四次注射，每次劑量10^6細(xì)胞/千克，每次給藥間隔1個月。因為使用多次給藥增加了移植到損傷部位的干細(xì)胞的數(shù)量，從而隨著時間的推移也可以獲得與直接注射移植物相當(dāng)?shù)囊浦参飪?nèi)容，從而有利于神經(jīng)結(jié)構(gòu)的重建。
然而，對于具有不同損傷特征的受試者，hUC-MSC移植的最佳方案，包括輸注劑量、遞送次數(shù)、給藥間隔和移植方法，仍有待探索。
干細(xì)胞治療會帶來哪些改善
在作者的研究中，兩個主要結(jié)果：IANR-SCI FRS和最終隨訪時的ASIA總分與基線數(shù)據(jù)相比有顯著改善，表明hUC-MSCs治療脊髓損傷的療效。
亞組分析還表明，無論損傷特征如何，干細(xì)胞治療都可以改善神經(jīng)功能障礙，包括頸椎、胸椎和胸腰段的損傷；完全和不完全損壞以及晚期慢性階段。也許上述陽性結(jié)果是由于足夠數(shù)量的移植干細(xì)胞和較長的觀察期。
此外，在由慢性截癱引起的神經(jīng)功能障礙的不同方面，在鞘內(nèi)移植hUC-MSCs后，感覺比運動和括約肌恢復(fù)得更快和更顯著。
此外，次要轉(zhuǎn)歸包括肌肉痙攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)和膀胱及腸功能，均顯著改善，以上證據(jù)有力地支持干細(xì)胞治療在臨床上的應(yīng)用。
關(guān)于其他次要療效指標(biāo)，肌肉痙攣的早期和進(jìn)行性改善是細(xì)胞療法的有益結(jié)果。
總結(jié)
在缺乏對脊髓損傷患者的最佳治療指南的情況下，中山三院的方案表明l連續(xù)4個月鞘內(nèi)注射4次同種異體hUC-MSCs（每次劑量為10^6細(xì)胞/kg）是安全有效的，并帶來神經(jīng)功能障礙的顯著改善和生活質(zhì)量的恢復(fù)。
特別地，這項前瞻性試驗的優(yōu)勢在于招募了迄今為止最大規(guī)模的脊髓損傷受試者樣本，納入了自主系統(tǒng)功能評估，并通過測量一些療效指標(biāo)多達(dá)8次來準(zhǔn)確評估神經(jīng)功能恢復(fù)。
這項1/2期研究初步回答了我們一些問題，并將有助于未來前瞻性、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗的啟動。
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