干細胞治療神經退行性疾病臨床試驗研究進展

中風和神經退行性疾病的發病率在現代社會逐漸增加，但仍然沒有足夠有效的治療方法。干細胞是可以復制（自我更新）和分化進入人體的細胞，在基礎研究中顯示出重要意義，同時醫生也將其用于臨床試驗以確定其有效性和安全性。現有臨床試驗主要針對中老年腦卒中或帕金森病患者（多為40-80歲），主要涉及經靜脈和殼核注射間充質干細胞和骨髓間充質干細胞。干細胞治療后患者的神經和運動功能得到恢復，在3個月至5年的隨訪期間發現安全性良好。

近期，中國瀘州西南醫科大學聯合中國澳門特別行政區澳門大學中華醫學研究院中藥質量研究國家重點實驗室在《Wiley Online Library》國際期刊雜志發表了一篇《干細胞治療腦卒中及神經退行性疾病臨床試驗研究進展》的文章，文章回顧中風、阿爾茨海默病和帕金森病的所有臨床試驗和最新進展，希望未來干細胞療法應用于臨床，達到有效治療率，造福患者。

上期講到干細胞治療腦卒中的臨床試驗研究進展。

本期重點回顧干細胞治療神經退行性疾病的的臨床試驗研究進展。

簡介：干細胞是具有細胞增殖和潛能的細胞，在再生醫學中具有巨大的應用潛力。這些細胞具有兩個特性，即通過多次細胞生長和細胞分裂循環自我更新的能力，同時保持未分化狀態，以及在生命過程中分化為特殊細胞類型的能力。就效力而言，目前正在研究五種類型：全能或全能、多能、多能、寡能和單能細胞。

目前，神經系統疾病的干細胞療法顯示出巨大的潛力。最近的研究發現， BDNF修飾的人臍帶間充質干細胞 (hUC-MSC) 衍生的多巴胺能樣神經元的移植改善了帕金森病 (PD) 大鼠的阿撲嗎啡誘導的旋轉行為。

在此，我們就目前干細胞在神經退行性疾病（阿爾茨海默病[AD]、PD）中的臨床試驗進行綜述，介紹臨床試驗的進展，指導未來臨床研究和臨床的方向。以及尋找預防、治療或診斷疾病的改進方法。

文獻檢索：文章四部分的檢索情況如下，文獻檢索來源為PubMed，各篇文類型限定為“臨床試驗”（表1）。

表 1. 文獻檢索與選擇。

干細胞治療神經退行性疾病的臨床試驗

神經退行性疾病有很多，如亨廷頓舞蹈病、脊髓小腦性共濟失調、運動神經元病等。這里選取阿爾茨海默病和帕金森病這兩種疾病作為代表，對目前干細胞臨床試驗的應用進行討論和總結。

干細胞治療帕金森的臨床試驗：有9篇與干細胞治療帕金森病相關的有效文章。我們閱讀文章并提取臨床試驗的階段、細胞干預、劑量、輸注部位、試驗數量（對照數量）、主要結果、安全性和年份作為下面的標題列表（表4）。

表4：干細胞治療帕金森病 (PD) 的臨床試驗總結。

細胞	劑量	地點	試驗次數（對照）	階段	主要成果	安全	年
同種異體人大	2× 106	殼核	8個	/	運動改善和中腦多巴胺能活動增加的趨勢（在 1 年的隨訪中）。觀察到 OFF 條件下 UPDRS III 的改善，以及增強的中腦多巴胺能神經傳遞（在 4 年的隨訪中）。	安全的	2018
同種異體人大	3 × 10 7	單側紋狀體	21	/	癥狀好轉了。	安全的	2016
自體間充質干細胞	1.02 × 10 8	動脈內（顱內）	5個	我	運動功能評定量表在所有六個月內都保持穩定。	不確定	2016
自體骨髓間充質干細胞	6 × 10 7	側腦室	7	/	三名患者在統一 PD 評定量表 (UPDRS) 上表現出穩步改善，并且發現癥狀有主觀改善。術后 12-36 個月內未發生嚴重不良事件。	安全的	2009年
自體SVF	6 × 10 7	面部肌肉和鼻腔	2個	/	注射后運動和非運動癥狀的質量改善，PDQ-39 和 UPDRS 運動評分明顯降低（在 1 年和 5年隨訪時）。	不確定	2020
同種異體胚胎多巴胺細胞	未提及	殼核	34 (6)	/	癥狀顯著改善（隨訪1-2年）。	不確定	2003年
同種異體人胚胎多巴胺神經元	未提及	殼核	20 (20)	/	人胚胎多巴胺神經元移植在重度 PD 患者中存活下來，并在年輕患者（60 歲或以下）中產生一些臨床益處，但在老年患者中則不然。	不確定	2001年
同種異體 hRPE	1 × 10 6	連合后殼核	12	一/二	Scale-M 分數的改善峰值出現在 12 個月，然后在接下來的 24 個月內下降。手術耐受性良好（隨訪 12-36 個月）。	安全的	2012?
具有超選擇性動脈導管插入術的自體干細胞	/	動脈內（顱內）	50	/	統一 PD 評定量表的中位數改善 51.1%，大多數患者的神經功能得到改善。沒有發現腫瘤或中風的跡象（在 4-9 個月的隨訪中）。	安全的	2010

注：階段是指臨床試驗的階段。標題中的劑量是指細胞劑量。如果劑量僅以每千克細胞數（細胞/千克）表示，則每名患者的細胞劑量重新計算為60千克。安全性判斷標準為患者耐受性良好，隨訪期間無嚴重不良事件發生。

干細胞移植途徑及劑量：最常用的干預措施是NPC、MSCs和其他包括SVF、胚胎多巴胺細胞、hRPE和超選擇性動脈導管插入的干細胞，其中MSCs、SVF和超選擇性動脈導管插入干細胞可以通過自體移植給藥，而其他細胞通過同種異體移植給藥。移植細胞的劑量比較相近，從最少的1×106個細胞到最多的3×107個細胞，大部分集中在106個數量級，多為單次移植。

只有一項研究使用兩次單側紋狀體注射3×107NPC每一次間隔7-57個月，是所有干細胞治療帕金森疾病中劑量最大、移植次數最多的一次，結果安全無明顯副作用。注射部位是殼核、紋狀體、側腦室、動脈內（顱內）、面部肌肉和鼻腔。

使用的量表包括PDQ-39、UPDRS、Hoehn-Yahr和Schwab-England、PSP、統一帕金森病評定量表和QOL。

干細胞移植可以改善患者的神經功能，改善PD癥狀，或維持運動功能的穩定。所有試驗均未發現嚴重不良事件或副作用，安全性良好，無腫瘤或中風跡象。人類神經祖細胞移植后，7名患者中有6名在1年的隨訪中表現出不同程度的運動改善和中腦多巴胺能活性增強的趨勢。在4年的隨訪中，發現未分化的NPCS可以使用立體定向方法安全地輸送到PD患者的殼核，并且中腦多巴胺能神經傳遞得到增強。

進行了另外兩項間充質干細胞移植試驗，盡管一種途徑是動脈內移植，另一種是腦室內移植，但兩者均顯示面部表情、步態和凍結發作等癥狀都有顯著改善。50名患者的自體干細胞植入和超選擇性動脈導管插入術顯示統一PD評定量表的中位數改善51.1%，8名患者的左右基底神經節N-乙酰天冬氨酸/肌酸比率增加。

一項研究發現，人胚胎多巴胺能神經元移植在重度PD患者中存活下來，并在較年輕（<60歲）患者中產生了一些臨床益處，但在較年長（>60歲）患者中則沒有，纖維生長和18F-氟多巴胺增加吸收年輕受試者的移植神經元。然而，在改善的第一年之后，接受移植的患者中有15%經歷了復發性肌張力障礙和運動障礙。

兩年后，作者進行了胚胎多巴胺細胞殼核移植的第二次臨床試驗，結果表明細胞移植治療組患者的癥狀明顯改善，但34名移植者中有4名在顯著臨床改善后出現繼發性運動障礙1-2年。我們需要警惕這個年齡界限與治療獲益之間的關系。在未來的試驗中，我們應該擴大樣本，仔細探索影響臨床療效的其他因素，以揚長避短，造福大眾。

截止2023年4月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療帕金森的臨床研究項目有29項。

其中在中國干細胞治療帕金森病的臨床試驗有七項。

表5：干細胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗總結。

細胞	劑量	地點	試驗次數（對照）	階段	主要成果	安全	年
自體 hUCB-MSC	1 × 10 7 (6)/3 × 10 7 (3)	側腦室	9	Ⅰ/Ⅱa	最常見的不良事件是發燒、頭痛、惡心和嘔吐，其中三項是嚴重的不良事件（隨訪 3 個月）。沒有發生進一步的嚴重不良事件（隨訪 36 個月）。	不安全	2021
腦脊液	600微克	未提及	5(3)	Ⅱa	平均配對關聯學習顯著改善，腦脊液淀粉樣蛋白-β1-42 水平無顯著差異。	安全的	2012

目前，干細胞治療人類AD的臨床試驗數量較少，差距較大。

Hee Jin Kim在9名患有輕度至中度阿爾茨海默氏癡呆癥的患者中進行了I期臨床試驗。給藥前4周，將Ommaya儲液器植入患者的右側腦室。六名患者接受了高劑量的hucB-Mscs（所有患者3.0× 107個細胞/2 mL，一式三份注射，間隔4周）。3個月的隨訪顯示，有3起被認為是研究產品引起的嚴重不良反應，其他不良反應如發熱、頭痛等均在36小時內得到解決。在進一步的36個月隨訪中，沒有觀察到進一步的嚴重不良事件。

Juan Sanchez-Ramos進行了一項雙盲、安慰劑對照、交叉設計，將G-CSF給予8名輕度至中度AD患者5天。沒有發現嚴重的不良事件，最常見的副作用是短暫的白細胞增加、肌痛和彌漫性疼痛。

結果表明，平均配對關聯學習顯著提高。在G-CSF治療和安慰劑治療2周之間，腦脊液淀粉樣蛋白-β1-42水平沒有顯著差異。此外，Maler發現早期阿爾茨海默氏癡呆與年齡、腦脊液β-淀粉樣蛋白 (Abeta) 1-42和Abeta42/40比率顯著相關，獲得的數據表明中樞神經系統的再生造血支持是AD早期不足。

截止2023年4月，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療阿爾茨海默病的臨床研究項目有21項。

其中在中國干細胞治療帕金森病的臨床試驗有3項。

總結與展望

現代社會神經退行性的發病率逐漸升高，但臨床上尚無有效的治療方法。大量的基礎研究和動物實驗表明，再生醫學在當前和未來的醫學治療中具有巨大的應用潛力。通過使用動物模型，很難估計患者的哪些病理方面（時間、程度、年齡、并發癥等）可以從干細胞治療中獲益最多。因此，需要涉及大量患者或真實世界數據的臨床試驗來解決這個問題。

就目前的臨床試驗來看，幾乎所有用于神經退行性疾病的干細胞療法都是安全的，沒有腫瘤形成和相關的重大不良事件。神經退行性疾病有很多實驗結果，尤其是帕金森病，顯示出其治療的有效性。提示未來可以開展更多的干細胞臨床試驗，積極尋求潛在有效的干細胞療法。

參考文獻：

Yan, S-S, Campos de Souza, S, Xie, Z-D, Bao, Y-X. Research progress in clinical trials of stem cell therapy for stroke and neurodegenerative.diseases. ibrain. 2023; 1- 17. doi:10.1002/ibra.12095

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