干細胞治療腦卒中的臨床試驗研究進展

中風和神經退行性疾病的發病率在現代社會逐漸增加，但仍然沒有足夠有效的治療方法。干細胞是可以復制（自我更新）和分化進入人體的細胞，在基礎研究中顯示出重要意義，同時醫生也將其用于臨床試驗以確定其有效性和安全性。現有臨床試驗主要針對中老年腦卒中或帕金森病患者（多為40-80歲），主要涉及經靜脈和殼核注射間充質干細胞和骨髓間充質干細胞。干細胞治療后患者的神經和運動功能得到恢復，在3個月至5年的隨訪期間發現安全性良好。

近期，中國瀘州西南醫科大學聯合中國澳門特別行政區澳門大學中華醫學研究院中藥質量研究國家重點實驗室在《Wiley Online Library》國際期刊雜志發表了一篇《干細胞治療腦卒中及神經退行性疾病臨床試驗研究進展》的文章，文章回顧中風、阿爾茨海默病和帕金森病的所有臨床試驗和最新進展，希望未來干細胞療法應用于臨床，達到有效治療率，造福患者。

本期重點回顧干細胞治療中風的臨床試驗研究進展文章。

下期重點講講干細胞治療神經退行性疾病的臨床試驗進展。

簡介：干細胞是具有細胞增殖和潛能的細胞，在再生醫學中具有巨大的應用潛力。這些細胞具有兩個特性，即通過多次細胞生長和細胞分裂循環自我更新的能力，同時保持未分化狀態，以及在生命過程中分化為特殊細胞類型的能力。就效力而言，目前正在研究五種類型：全能或全能、多能、多能、寡能和單能細胞。

臨床試驗是在人類身上進行的研究，由政府監管機構監督，以確定與現有替代方法相比，一種醫學方法可用于治療疾病或傷害的程度。這些試驗的結構是為了收集有關新療法的安全性和有效性的數據。與傳統藥物試驗類似，干細胞試驗旨在找到預防、治療或診斷疾病的改進方法。目前，每年都有多項干細胞臨床試驗開展，包括血液病、糖尿病、肝硬化、呼吸系統疾病、骨關節疾病等，顯示出巨大的臨床應用潛力。

目前，神經系統疾病的干細胞療法顯示出巨大的潛力。最近的研究發現，源自含有MSC的氧化鐵納米顆粒 (IONP) 的磁性納米囊泡可以顯著改善缺血性病變靶向和治療結果。在此，我們就目前干細胞在中風（腦缺血、腦出血）的臨床試驗進行綜述，介紹臨床試驗的進展，指導未來臨床研究和臨床的方向。以及尋找預防、治療或診斷疾病的改進方法。

文獻檢索：文章四部分的檢索情況如下，文獻檢索來源為PubMed，各篇文類型限定為“臨床試驗”（表1）。

表1. 文獻檢索與選擇。

干細胞治療中風的臨床試驗

干細胞治療腦出血（ICH）：ICH中與干細胞治療相關的有效文章有4篇。從手稿中提取了臨床試驗的階段、細胞干預、劑量、輸注部位、試驗數量（對照數量）、主要結果、安全性和年份（表2 ）。

表2：干細胞治療腦出血 (ICH) 的臨床試驗總結。

細胞	劑量	地點	試驗次數（對照）	階段	主要成果	安全	年
同種異體間充質干細胞	3 × 10 8 (3)/6 × 10 8 (6)	腦室內	9	我	移植耐受性良好。	安全的	2018
自體間充質干細胞	<5 × 10 8	MCA	10 (10)	/	改善臨床結果。	安全的	2018
同種異體 OEC、NPC、UCMSC、SC	1– 5 × 10 6	顱內實質、鞘內和靜脈	10	/	神經功能得到改善（在 6-24 個月的隨訪期間）（Barthel 指數評分和臨床神經功能缺損量表評分增加）。	安全的	2013
沒有任何	/	/	32		CD34(+) 祖細胞可能參與腦出血患者的功能恢復。	/	2011年

注：階段指臨床試驗的階段。標題中的劑量是指細胞劑量。如果劑量僅以每千克細胞數（細胞/千克）表示，則每名患者的細胞劑量重新計算為 60 千克。安全性判斷標準為患者耐受性良好，隨訪期間無嚴重不良事件發生。

ICH的干細胞療法包括MSCs、嗅鞘細胞、神經祖細胞、臍帶間充質細胞和雪旺細胞。所用劑量從1×106次到5×108次注射不等，注射部位集中在大腦（腦室內，MCA）、鞘內和靜脈。用于評價的量表包括Barthel指數等。上述臨床試驗在移植后是安全且耐受性良好的。沒有患者出現由MSC移植引起的嚴重不良反應或劑量限制性毒性，也沒有觀察到不良結局。

So Yoon Ahn用低劑量腦室內移植MSCs治療了三名患有嚴重腦室內出血 (IVH) 的早產兒和用高劑量MSCs治療了六名嬰兒。結果表明，移植耐受性良好，移植后腦脊液（IL）-6水平升高。初始CSF IL-6和腫瘤壞死因子-α水平與基線心室指數顯著相關。在這項研究中，沒有嬰兒死亡或出現與干細胞移植相關的嚴重不良反應。嚴重腦室內出血的早產兒腦室內移植間充質干細胞可能是安全可行的，值得進一步的II期研究。

VBhati對干預組中風發作后8-15天的10名急性中風患者進行同側MCA動脈干細胞輸注，而對照組不進行輸注。結果發現，干預組中有 8名患者表現出良好的臨床結果，改良Rankin量表評分小于2，而對照組中有4名患者達到了這一結果。

干細胞治療腦缺血：有29篇文章與干細胞治療腦缺血有關。臨床試驗的階段、細胞干預、劑量、輸注部位、試驗數量（對照數量）、主要結果、安全性和年份如下（表3、 圖1）。

細胞	劑量	回輸方式	試驗次數（對照）	階段	主要成果	安全	年
同種異體間充質干細胞	4.5–5 × 10 6	Nasal	10	/	沒有意外的大腦結構異常（在3個月的隨訪中）。	安全的	2022
同種異體間充質干細胞	3/6/9 × 10 7	IV	15	I	安全期超過1年。	安全的	2019
同種異體間充質干細胞	9 × 10 7	IV、	21	二	所有行為終點的顯著改善和 Barthel 指數的增加（在12個月的隨訪中）。	安全的	2019
自體間充質干細胞	未提及	IV、	31 (13)	Ⅲ	運動功能得到改善，成像顯示出更好的結果。	不確定	2022
自體間充質干細胞	1.2 × 10 8	IV、	9 (8)	二	檢測到治療組的梗死體積較基線顯著改善（在12個月的隨訪中）。	安全的	2021
自體間充質干細胞	5 × 10 7	IV、	16 (36)	/	改良 Rankin 量表 (mRS) 評分下降。臨床改善與血清基質細胞衍生因子-1水平和外部腦室下受累程度相關。沒有觀察到明顯的副作用。	安全（5 年隨訪期間）	2010
自體間充質干細胞	1 × 10 8	IV、	5 (25)	一/二	Barthel指數和改良Rankin評分在 1 年內持續改善。	安全的	2005
自體 AD-MSC	6 × 10 7	IV、	4 (9)	Ⅱa	沒有發生相關的嚴重不良事件或腫瘤（在2年隨訪期間）。	安全的	2022
同種異體 HNSC CTX0E03	2 × 10 7	The putamen	23	二	在基線時有殘余上肢運動的患者中發現運動功能有所改善。	安全的	2020
同種異體 MSCs/NSPCs	3 × 10 7 /3 × 10 8 /3.6 × 10 8	IV/小腦延髓池	6個	/	神經功能、殘疾程度和日常生活能力得到改善。	安全（在 2 年隨訪期間）。	2014
自體骨髓間充質干細胞	6 × 10 7	IV、	25	I	部分功能恢復（90天mRS ES中位數下降1分）。	不確定	2019
自體BMMNC 和 CD34+ 細胞	5 × 10 8	馬華	10 (10)	/	它改善了臨床結果。	安全的	2018
自體骨髓間充質干細胞	2.875 × 10 7	IV、	60 (60)	二	中風的治療效果沒有獲益。	安全的	2014
同種異體 BMMNC	8 × 10 7	IV、	11	I	7例患者臨床預后良好。	不確定	2012
同種異體 OEC、NPC、UCMSC、SC	1–5 × 10 6	顱內實質植入、鞘內植入、靜脈給藥	10	/	神經功能得到改善（在6-24個月的隨訪期間）（Barthel 指數評分和臨床神經功能缺損量表評分增加）。	安全的	2013
自體 CD34+ 細胞	≤1×10 8	MCA	5個	I	所有患者的臨床功能評分（改良 Rankin 評分和 NIHSS 評分）均得到改善，病變體積減小（在 6 個月的隨訪中）。	安全的	2014
自體臍帶血	1–5 × 10 7	IV、	23 (46)	I	接受細胞治療的18名嬰兒中有 13 名存活，同時接受冷卻的 46 名嬰兒中有 19 名存活（在 1 年隨訪時）。	不確定	2014
同種異體UCMSCs	2 × 10 7	馬華	4個	/	缺血性中風患者的肌肉力量和改良 Rankin 量表評分有所改善，但出血性中風患者則沒有。沒有觀察到重大意外事件（在 6 個月的隨訪期間）。	不確定	2012
同種異體 HNSC CTX0E03	1 × 10 8 /3 × 10 8	IV、	20 (11)	/	感覺運動神經可塑性得到改善，運動功能恢復（2 年隨訪）。Barthel 指數、NIHSS 和改良的 Rankin 評分沒有顯著影響，但運動 NIHSS 和運動 Fugl-Meyer 評分顯著改善。	不確定	2013
同種異體 Ctx-dp（從 CTX0E03 開發）	2 × 10 6 /5 × 10 6 / 10 × 10 6 /20 × 10 6	殼膜	11	I	觀察到神經學改善。	安全（在 2年隨訪時）。	2016
同種異體醛脫氫酶-Bright Stem Cells (ALD-401)	無具體數據	IV、	60 (40)	二	治療組 MRI 上小病灶的發生率較高，但主要療效終點沒有差異。	不確定	2019
自體 G-CSF 和 PBSC	3–8 × 10 6	皮下	15 (15)	二	卒中量表（NIHSS、ESS 和 EMS）和功能結果 (mRS) 的改善很明顯，并且成像顯示改善（在 12 個月的隨訪中）。	不確定	2014
腦脊液	600微克	/	40 (20)	Ⅱb	MRI 缺血性病灶體積相對于基線的變化趨于減小。	不確定	2012
腦脊液	600微克	皮下	24 (12)	Ⅱa	與對照組相比，各組之間的依賴性沒有差異，并且功能結果在 G-CSF 劑量之間沒有差異（在 3 個月的隨訪中）。	安全的	2006
腦脊液	900微克	皮下	10	/	G-CSF 組的神經功能改善更為明顯，G-CSF 組周圍區域的攝取顯著改善，代謝活動與 EMS 評分呈正相關（在 1 年隨訪時）。	不確定	2006
同種異體牙髓干細胞	1 × 10 8 /3 × 10 8	IV、	42 (34)	/	結果未公布	/	2022
同種異體間充質干細胞	6 × 10 7	鞘內	59 (59)	二	結果未公布	/	2019
自體骨髓間充質干細胞	2 × 10 7 /5 × 10 7	梗塞區周圍	6 ~ 10	I	結果未公布	/	2017
自體牙髓干細胞	1 × 10 7	梗塞周圍區域	9	我I	結果未公布	/	2016
自體骨髓間充質干細胞	1.2 × 10 8 /3 × 10 8	動脈內	76	二	結果未公布	/	2015

AD-MSCs，脂肪來源的間充質干細胞；BMMSCs，骨髓間充質干細胞；HNSCs，人類神經干細胞；IV、靜脈注射；MCA，大腦中動脈；MSCs，間充質干細胞；NSPCs、神經干/祖細胞；UCB，臍帶血；UMSc，臍帶間充質干細胞。

近年來開展了大量關于腦缺血的新臨床試驗。總的來說，干細胞治療腦缺血進入臨床的勢頭強勁。干預方法多種多樣，其中MSCs、BMMSCs和NSCs占細胞干預的最大部分，其次是臍帶間充質細胞、CD34+細胞、嗅鞘細胞、雪旺細胞和牙髓干細胞。干預方法還包括使用G-CSF，它間接調節干細胞的動員。總體而言，干細胞治療腦缺血的安全性令人滿意。與干預相關的不良事件與對照組相比輕微或無顯著差異，未觀察到意外的腦結構異常。

注射途徑也比較多樣。MSCs大多通過靜脈注射，在一些試驗中，注射是通過腦梗塞的同側殼核或鼻內給藥。對于其他細胞類型，主要選擇 MCA 途徑、鞘內、小腦延髓池和腦梗塞區域。

急性腦缺血定義為發病后24小時至1周內的腦缺血。干細胞治療急性腦缺血是安全的，但療效參差不齊。

在一項單臂I期臨床試驗中，在發病后24-72小時內對中度急性缺血性卒中患者進行骨髓采集和靜脈輸注自體BMMNCs（1000萬個細胞/千克），接受治療的患者表現出1個百分點的降低第90天在mRS中的 ES，結果安全。

在另一項前瞻性研究中，Banerjee等人開展了一項非隨機、開放標簽的I期研究，該研究涉及通過大腦中動脈向癥狀發作7天內就診的5名嚴重前循環缺血性卒中患者輸注自體CD34+細胞；所有患者在6個月的隨訪中均觀察到臨床功能評分的改善和病變體積的減少。G-CSF還顯示出在近期缺血性中風患者中有效動員骨髓CD34+干細胞的潛力。

發病后持續1-3周的腦缺血稱為亞急性腦缺血。

干細胞治療亞急性腦缺血已顯示出可靠的安全性，療效與患者個體差異有關。靜脈注射自體骨髓間充質干細胞治療亞急性中重度頸動脈缺血性腦卒中試驗一例，缺血性腦卒中患者參與7-30天內自體骨髓間充質干細胞靜脈注射治療一例一例前周期同側MCA動脈干細胞輸注治療的試驗結果表明治療具有良好的可行性，并改善了運動神經的可塑性。

用同側MCA動脈內輸注干細胞進行的治療在大多數患者中也顯示出良好的臨床結果。

缺血性卒中后3周開始的治療被認為是慢性期治療。

目前，慢性中風尚無有效的治療方法。幸運的是，相當多的患者在干細胞治療后表現出行為終點的顯著改善以及神經和運動功能的恢復。

值得注意的是，Keith W Muir等人使用同種異體人神經干細胞系 CTX0E03對23名在缺血性中風后2-13個月有明顯上肢運動缺陷的成年人進行腦梗死同側殼核植入；ARAT改善僅見于基線時有殘余上肢運動的患者。單次輸注2×10Yongjun Jiang將7個UCMscs通過導管注入大腦中動脈M1段，改善了缺血性中風患者的肌肉力量和改良 Rankin 量表評分，但對出血性中風患者沒有影響。

Jin Soo Lee對85名嚴重腦動脈區域梗死患者進行了一項開放標簽、觀察員設盲的臨床試驗。缺血性中風患者接受了自體培養的MSCs的靜脈注射，而對照組則沒有接受個體隔離。改善程度與血清基質細胞衍生因子-1水平及外腦室下區受累程度有關。

國內3項間充質干細胞治療中風IND獲批

根據國家藥品監督管理局藥品審評中心的數據，截止目前，國內已經有3款間充質干細胞治療缺血性腦卒中的新藥IND獲得臨床默示許可。關于間充質干細胞治療的臨床療效也不斷被報道。

總結與展望

現代社會腦卒中的發病率逐漸升高，但臨床上尚無有效的治療方法。大量的基礎研究和動物實驗表明，再生醫學在當前和未來的醫學治療中具有巨大的應用潛力。通過使用動物模型，很難估計患者的哪些病理方面（時間、程度、年齡、并發癥等）可以從干細胞治療中獲益最多。因此，需要涉及大量患者或真實世界數據的臨床試驗來解決這個問題。

就目前的臨床試驗來看，幾乎所有用于中風的干細胞療法都是安全的，沒有腫瘤形成和相關的重大不良事件。腦卒中有很多實驗結果，尤其是腦缺血，顯示出其治療的有效性。提示未來可以開展更多的干細胞臨床試驗，積極尋求潛在有效的干細胞療法。

參考文獻：

Yan, S-S, Campos de Souza, S, Xie, Z-D, Bao, Y-X. Research progress in clinical trials of stem cell therapy for stroke and neurodegenerative.diseases. ibrain. 2023; 1- 17. doi:10.1002/ibra.12095

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