干細胞治療炎癥疾病新發(fā)現(xiàn)：沒有最佳給藥途徑，只有最精準的個體化選擇

器官炎癥性疾病仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，然而目前的治療方法往往難以有效阻止組織損傷的進展。干細胞療法憑借其免疫調(diào)節(jié)和組織再生潛能，已成為一種前景廣闊的治療策略。但現(xiàn)有研究表明，其療效因給藥途徑的不同而存在顯著差異，導致臨床實踐中最佳治療方案的選擇仍不確定。

干細胞治療炎癥疾病新發(fā)現(xiàn)：沒有最佳給藥途徑，只有最精準的個體化選擇

為系統(tǒng)比較干細胞療法及其衍生物通過不同給藥途徑在治療器官炎癥中的療效，《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》近期發(fā)表了一篇題為“干細胞療法及其衍生物治療器官炎癥不同給藥途徑的療效比較：系統(tǒng)評價”的研究綜述^[1]。

該綜述指出，干細胞療法及其衍生物的有效性高度依賴于給藥途徑的選擇，而這一選擇必須與靶器官的解剖生理特性、炎癥類型及操作的侵入性程度相匹配。通過對17種給藥途徑在10項關(guān)鍵參數(shù)上的綜合分析，研究發(fā)現(xiàn)沒有單一途徑具有普遍優(yōu)勢。心肌內(nèi)、動脈內(nèi)、門靜脈及鞘內(nèi)注射等侵入性途徑雖能實現(xiàn)較高的細胞滯留率和顯著的器官功能修復，但伴隨明顯的操作風險。

相比之下，靜脈注射、鼻腔給藥、舌下給藥、局部外用或霧化吸入等非侵入性途徑安全性更高、更適合重復治療，但細胞在靶器官的滯留率較低。本綜述的主要理論貢獻在于提出了一個整合生物分布、旁分泌信號及生物屏障穿透能力的給藥途徑優(yōu)化框架，為個體化治療策略的制定提供了新基礎(chǔ)。

炎癥性疾病全球負擔與治療需求

干細胞療法已成為治療器官炎癥性疾病的前沿方向，其研究與應(yīng)用近年呈指數(shù)級增長。世界衛(wèi)生組織2025年數(shù)據(jù)顯示，包含顯著炎癥成分的非傳染性疾病（如心血管病、癌癥、糖尿病等）占全球死亡總數(shù)的74%，每年導致約4100萬人死亡，且早逝病例多集中于中低收入國家。自身免疫與免疫介導的炎癥性疾病已躍居全球第三大高發(fā)疾病類別，凸顯慢性炎癥在疾病負擔中的核心地位。

以炎癥性腸病為例，2021年全球患者約380萬，年新增病例37.5萬，傷殘調(diào)整生命年損失超150萬，其發(fā)病率在新興工業(yè)化地區(qū)持續(xù)上升。日益加重的流行病學負擔迫切要求發(fā)展能同時調(diào)節(jié)免疫并促進組織再生的新策略，而干細胞療法正成為理想選擇。

給藥途徑研究現(xiàn)狀與知識缺口

盡管研究眾多，干細胞療法對器官炎癥的療效仍面臨結(jié)果不一致的挑戰(zhàn)。臨床前與臨床研究尤其在細胞劑量與療效關(guān)系上存在分歧，證據(jù)呈碎片化，缺乏不同給藥途徑間的系統(tǒng)比較。現(xiàn)有綜述亦未能就靜脈、心肌內(nèi)、氣管內(nèi)、腹腔注射等途徑的優(yōu)劣達成共識，其療效異質(zhì)性與疾病模型、劑量、細胞來源等因素高度相關(guān)。

目前尚無系統(tǒng)綜述全面比較所有已報道的干細胞及其衍生物的給藥途徑，也缺乏標準化多維指標（如滯留率、歸巢效率、屏障穿透能力等）用于客觀評估。此外，現(xiàn)有知識尚未構(gòu)建起能夠聯(lián)系給藥途徑特征、旁分泌機制與器官特異性屏障的整合模型，凸顯了對不同途徑開展系統(tǒng)性對比研究的緊迫性。

本研究目標與核心定義

本研究旨在通過系統(tǒng)綜述最新文獻，評估干細胞療法及其衍生物治療器官炎癥時不同給藥途徑的相對療效，從而為基于循證醫(yī)學的臨床指南提供依據(jù)，優(yōu)化途徑選擇以提高成功率并降低風險。其核心價值在于彌合臨床前證據(jù)與臨床應(yīng)用之間的鴻溝，構(gòu)建個性化治療的系統(tǒng)框架——即依據(jù)靶器官特性（解剖結(jié)構(gòu)、炎癥環(huán)境、生物屏障）與操作侵入性，定制最優(yōu)干細胞遞送策略。

本文將“個性化治療”操作性地定義為基于途徑特異性的給藥優(yōu)化，強調(diào)治療獲益依賴于給藥途徑的機制特征（如滯留、分布、歸巢）與器官病理生理需求的精準匹配。

研究方法

本研究采用系統(tǒng)文獻綜述方法，并基于PICO（人群、干預、對照、結(jié)局）框架構(gòu)建研究問題，以全面評估干細胞療法治療器官炎癥的不同給藥途徑。綜述有意將“人群”范圍擴展至同時涵蓋臨床前動物模型與人類患者，以便在統(tǒng)一框架內(nèi)刻畫各給藥途徑在“臨床前?臨床”連續(xù)體上的證據(jù)位置、比較跨物種間生物分布模式的一致性，并識別有前景但尚未進入臨床評估的途徑。

研究具體聚焦于三個核心問題：現(xiàn)有注射途徑有哪些、決定療效的評價標準是什么、以及每種途徑的具體有效性如何。

在具體實施上，研究團隊于2025年7月4日在PubMed、Scopus和Web of Science三個主要學術(shù)數(shù)據(jù)庫中進行了系統(tǒng)檢索，并利用專用于系統(tǒng)綜述管理的在線平臺Parsif.al來管理文獻篩選、去重及決策跟蹤流程。

設(shè)定的納入標準嚴格限定于2015年后的實證研究，以確保所納入證據(jù)與當代技術(shù)相關(guān)且方法學一致。研究采用混合方法評價工具（MMAT）對納入文獻進行質(zhì)量評估，并利用NVivo軟件進行定性主題分析，通過系統(tǒng)編碼與綜合提煉核心發(fā)現(xiàn)。數(shù)據(jù)分析未進行跨物種的定量薈萃分析，而是通過并列比較臨床前與臨床數(shù)據(jù)、生成主題總結(jié)與可視化熱圖的方式，實現(xiàn)對不同給藥途徑療效模式的機制性解讀與整合。

文獻檢索與篩選結(jié)果

本系統(tǒng)綜述通過檢索Scopus、Web of Science和PubMed三大數(shù)據(jù)庫，共識別出790篇相關(guān)文獻（圖1）。經(jīng)自動去重程序（匹配DOI、標題、作者和年份等字段）剔除121篇重復文獻后，剩余669篇獨立文獻進入標題?摘要篩選階段。

依據(jù)預設(shè)標準（如發(fā)表年份、語言、文獻類型及內(nèi)容相關(guān)性），初步排除了442篇文獻（包括120篇2015年之前發(fā)表、9篇非英文文獻及313篇非研究性或內(nèi)容無關(guān)文獻），最終篩選出79篇文獻進行全文獲取。

其中，11篇因無法獲取全文被排除，剩余68篇進入資格評估。經(jīng)嚴格評估后，剔除11篇不符合要求的文獻，最終納入57篇高質(zhì)量文獻用于系統(tǒng)分析。文獻篩選由一名審稿人獨立完成，爭議案例由資深作者討論決定，并使用Parsif.al平臺進行全流程管理。這一系統(tǒng)化流程有效降低了偏倚風險，保證了綜述結(jié)果的科學性與嚴謹性。

干細胞療法及其衍生物治療器官炎癥疾病中的給藥途徑

干細胞療法及其衍生療法已發(fā)展成為治療多種器官炎癥性疾病的一種極具前景的策略。其成功不僅取決于所用干細胞的內(nèi)在特性，還在很大程度上取決于最佳給藥途徑的選擇。選擇合適的途徑是決定療效的關(guān)鍵因素，它有助于細胞更好地向靶部位歸巢，最大限度地減少全身副作用，并提高細胞在靶器官中的滯留率。

對各種給藥途徑的綜合分析表明，抗炎效果顯著取決于細胞能否到達并在靶器官中維持足夠的治療濃度。如表1所示，全面理解每種途徑的特點是闡明其有效性的基礎(chǔ)。

1、給藥途徑的權(quán)衡與特征

對干細胞療法及其衍生物給藥途徑的系統(tǒng)性分析顯示，選擇最優(yōu)給藥方式需綜合權(quán)衡侵入性、局部療效與全身性分布之間的復雜平衡。關(guān)鍵途徑包括靜脈注射、心肌內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔注射和鼻腔給藥等，每種途徑具有獨特的藥代動力學與藥效學特征。

例如，靜脈注射可實現(xiàn)廣泛的全身性分布，但面臨細胞在肺部大量滯留（“肺首過效應(yīng)”）的挑戰(zhàn)；而心肌內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔注射等直接注射途徑雖能在靶部位實現(xiàn)高濃度給藥，卻伴隨更高的操作風險和侵入性。

此外，鼻腔給藥因其非侵入性和繞過血腦屏障的潛力，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中備受關(guān)注。這些途徑的對比突出表明，在臨床應(yīng)用中需根據(jù)靶器官特性和治療目標進行個體化選擇。

2、關(guān)鍵挑戰(zhàn)與技術(shù)改進策略

與文獻對比發(fā)現(xiàn)，靜脈注射的肺首過效應(yīng)是限制其效率的主要因素，大量間充質(zhì)干細胞因物理性滯留于肺部微血管網(wǎng)絡(luò)而無法抵達靶器官。為克服這一限制，研究者開發(fā)了多種緩解策略，包括通過細胞表面工程（如糖鏈重塑或“隱形”涂層）和聚乙二醇化降低細胞與肺內(nèi)皮的黏附性，從而改善向受損器官的歸巢效率。

這些技術(shù)雖處于臨床前階段，但表明靜脈途徑的局限性可通過遞送技術(shù)改進來部分解決。同時，鼻腔給藥的研究進一步驗證了其作為非侵入性途徑的優(yōu)勢，與“鼻-腦遞送”理論一致，而靜脈聯(lián)合動脈給藥等新策略也為協(xié)同性遞送模式提供了創(chuàng)新方向。

3、理論深化與臨床應(yīng)用啟示

這些發(fā)現(xiàn)的理論意義在于深化了對干細胞生物利用度機制的理解，強調(diào)其不僅取決于細胞固有特性，更與給藥途徑和靶器官微環(huán)境的復雜相互作用密切相關(guān)。

在實際應(yīng)用層面，研究為基于靶器官病理特征的個體化治療提供了依據(jù)：例如，在心血管疾病中，心肌內(nèi)注射雖侵入性強但細胞滯留率高；在肌肉骨骼疾病中，關(guān)節(jié)腔注射可實現(xiàn)局部最高濃度；在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，需權(quán)衡鼻腔給藥的便利性與鞘內(nèi)/腦內(nèi)給藥的有效性。此外，遞送技術(shù)創(chuàng)新如微針和霧化吸入等非侵入性技術(shù)，為精準控釋開辟了新路徑，有望提高治療效率并降低操作風險。

4、政策考量與意外發(fā)現(xiàn)

政策層面需關(guān)注標準化建設(shè)、安全性監(jiān)管和非侵入性技術(shù)的臨床驗證，以推動轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

本綜述也報告了一些意外發(fā)現(xiàn)：例如，腹腔注射對某些腹部炎癥疾病的療效優(yōu)于靜脈途徑，挑戰(zhàn)了系統(tǒng)性給藥更優(yōu)的傳統(tǒng)認知；霧化吸入所需細胞劑量低于傳統(tǒng)靜脈途徑，提示肺泡吸收效率可能被低估；此外，氣管內(nèi)給藥在部分模型中可能引發(fā)異常免疫浸潤，警示需警惕非預期免疫反應(yīng)的風險。

這些多維度的證據(jù)共同強調(diào)，優(yōu)化干細胞療法的臨床轉(zhuǎn)化路徑必須結(jié)合靶器官特性、侵入性閾值與生物屏障特征進行個體化決策，才能實現(xiàn)安全有效的治療應(yīng)用。

干細胞治療及其衍生物給藥途徑有效性的評估參數(shù)

評估干細胞治療及其衍生物給藥途徑的有效性是決定治療干預成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為了優(yōu)化給藥策略并最大化臨床療效，必須建立一套全面的評估參數(shù)。對這些參數(shù)的系統(tǒng)性分析有助于深入理解各給藥途徑的作用機制及相對有效性。

基于表2中列出的干細胞治療及其衍生物給藥途徑有效性評估參數(shù)，本研究成功識別了決定治療成敗的十個關(guān)鍵參數(shù)。涵蓋細胞層面（如細胞滯留、生物分布、歸巢能力）、作用機制（如抗炎反應(yīng)、宿主免疫反應(yīng)、生物屏障穿透）、臨床終點（如器官功能修復、治療效應(yīng)持續(xù)時間）以及實踐考量（如操作安全性、劑量優(yōu)化）。

這些參數(shù)來源于跨實驗模型和轉(zhuǎn)化階段的異質(zhì)性證據(jù)，共同構(gòu)成一個理解給藥途徑作用機制與相對有效性的概念框架，旨在解決該領(lǐng)域長期缺乏標準化評估的迫切需求。

核心參數(shù)的相互作用與關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：關(guān)鍵參數(shù)之間存在復雜的相互作用，共同決定最終療效。研究發(fā)現(xiàn)，細胞在靶部位的滯留與生物分布是評估給藥劑量的首要指標，而先進的實時成像技術(shù)（如生物發(fā)光）為理解細胞體內(nèi)命運提供了新見解。值得注意的是，滯留細胞數(shù)量與器官功能修復程度并非總呈線性相關(guān)，提示旁分泌機制可能比直接植入更為重要。

同時，抗炎效果的有效性與細胞向損傷區(qū)域的歸巢能力呈正相關(guān)，這表明成功的治療不僅依賴于局部駐留，也依賴于細胞的主動遷移能力。此外，劑量與療效間存在非線性關(guān)系，不同途徑的最佳注射體積和頻率差異顯著，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)給藥策略。

基于評估參數(shù)的干細胞療法及其衍生療法給藥途徑有效性綜合分析

為了解不同給藥途徑導致的臨床療效差異，有必要對干細胞療法及其衍生物的各種給藥途徑的有效性進行全面分析。每種途徑都有其特定的優(yōu)勢和局限性，這些優(yōu)勢和局限性體現(xiàn)在關(guān)鍵參數(shù)中，例如細胞在靶器官的滯留、生物分布、抗炎作用、歸巢能力、器官功能修復、安全性以及治療持續(xù)時間。

比較結(jié)果表明，沒有一種給藥途徑具有普遍優(yōu)勢；相反，療效很大程度上受疾病背景、靶器官和手術(shù)侵入性的影響。因此，給藥途徑的選擇必須根據(jù)相關(guān)的療效評估參數(shù)進行個體化，如表3和圖2所示。為了增強臨床解讀，我們還將每種途徑映射到其主要治療領(lǐng)域（神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肺部、肌肉骨骼系統(tǒng)、眼部、皮膚系統(tǒng)、胃腸道或全身系統(tǒng)），如表3“治療領(lǐng)域”欄所示 。

評估方法與核心發(fā)現(xiàn)概述

本研究采用了一種定性（低、中、高等級）與定量（1-3分熱圖）相結(jié)合的標準化評估體系，對17種不同給藥途徑在十個關(guān)鍵參數(shù)上的表現(xiàn)進行了系統(tǒng)比較。這些參數(shù)涵蓋了從基礎(chǔ)藥代動力學（如細胞保留率、生物分布）到最終臨床效果（如器官功能修復）以及安全性（宿主免疫反應(yīng)、侵入性）的全鏈條。

最根本的發(fā)現(xiàn)是：不存在一種“全能”或“最優(yōu)”的通用給藥途徑。熱圖清晰地顯示，所有途徑的有效性圖譜都是不均衡的，呈現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢-劣勢權(quán)衡。這意味著，選擇給藥途徑的核心邏輯從“尋找最佳”轉(zhuǎn)變?yōu)椤熬珳势ヅ洹保仨毟鶕?jù)目標疾病、受累器官、疾病急慢性以及治療目標來做出決策。

不同類別給藥途徑的詳細效能剖析

基于熱圖評分，所有途徑可歸納為三大類，每類有其鮮明的效能特征和適用場景：

高侵入性/局部靶向途徑：如心肌內(nèi)注射、動脈內(nèi)注射、門靜脈注射、鞘內(nèi)注射、黏膜下注射。其在細胞靶向滯留率、歸巢能力和靶器官功能修復等核心參數(shù)上通常獲得最高評分，因為它們能將治療劑直接、大量投送至病灶。主要代價是安全性和侵入性參數(shù)評分低，伴隨心肌穿孔、栓塞、出血或操作并發(fā)癥等風險，且不適用于彌漫性疾病。

全身性/系統(tǒng)性途徑：如靜脈注射、腹腔注射、皮下注射。其核心優(yōu)勢在于安全性較好、可重復性強，并能產(chǎn)生廣泛的全身性免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。固有短板是靶器官細胞滯留率極低（如靜脈注射的肺首過效應(yīng)），療效更多依賴旁分泌因子的遠程調(diào)控，常需多次給藥。

局部/微創(chuàng)與特殊屏障穿透途徑：如關(guān)節(jié)內(nèi)注射、結(jié)膜下注射、鼻內(nèi)給藥、霧化吸入、局部外用、微針。其對特定器官系統(tǒng)具有卓越的靶向性和良好的局部療效，同時安全性高。普遍挑戰(zhàn)是作用持續(xù)時間往往受限，治療劑可能被局部體液快速清除或吸收不穩(wěn)定。

影響療效的關(guān)鍵變量與未來優(yōu)化策略

除了途徑本身，分析還強調(diào)了其他決定性變量和前沿優(yōu)化方向：

• 細胞來源與免疫反應(yīng)的交互：途徑選擇必須考慮細胞免疫原性。例如，同種異體干細胞經(jīng)全身途徑給藥更易引發(fā)免疫排斥，而通過局部免疫豁免部位（如眼內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)）遞送則可利用局部耐受環(huán)境。
• 生物材料整合是效能“倍增器”：將給藥途徑與生物材料系統(tǒng)結(jié)合是核心優(yōu)化趨勢。例如：微針貼片實現(xiàn)微創(chuàng)經(jīng)皮緩釋；可注射水凝膠在靶部位形成支架以延長細胞駐留；“外泌體?水凝膠”復合物實現(xiàn)局部控釋。這些策略直接提升了“局部滯留率”和“作用持續(xù)時間”，有望降低給藥頻率和總劑量。

總而言之，干細胞療法的成功不僅取決于“種子”（細胞本身），更關(guān)鍵于“播種的方式與土壤”（給藥途徑與局部微環(huán)境改造）。本研究系統(tǒng)地繪制了一幅“給藥途徑導航圖”，強調(diào)臨床與研究人員必須基于疾病生物學、解剖學原理和患者具體情況，進行個體化的途徑選擇與協(xié)同設(shè)計。

結(jié)論

本系統(tǒng)綜述證實，干細胞療法及其衍生療法的療效主要取決于給藥途徑的選擇，而該選擇應(yīng)與靶器官的特征、炎癥類型以及操作侵入性程度相匹配。

基于對17種給藥途徑在10個關(guān)鍵參數(shù)上的分析，沒有一種途徑具有普遍優(yōu)勢。心肌內(nèi)、動脈內(nèi)、門靜脈和鞘內(nèi)注射等侵入性途徑能夠?qū)崿F(xiàn)較高的細胞滯留率和顯著的器官功能修復，但伴隨著較大的操作風險。

相反，靜脈注射、鼻內(nèi)、舌下、局部或霧化等非侵入性途徑安全性更高、更適合重復治療，但細胞在靶器官的滯留率較低。本綜述的主要理論貢獻在于構(gòu)建了一個整合生物分布、旁分泌信號傳導和生物屏障穿透的給藥途徑優(yōu)化框架，為個體化治療奠定了新基礎(chǔ)。

參考資料：

[1]:Purwatiningsih, W., Rantam, F., Aulanni’am, A. et al. Comparative effectiveness of various administration routes of stem cell therapy and its derivatives for organ inflammation: a systematic review. Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci 14, 131 (2025). https://doi.org/10.1186/s43088-025-00730-x

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