全球每年約有25-50萬人遭受脊髓損傷，干細(xì)胞治療為這一毀滅性損傷帶來了新的希望。

《Nature》報道：干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性脊髓損傷I期臨床試驗啟動 | 最新進(jìn)展

近日，梅奧診所神經(jīng)信息學(xué)實驗室（Neuro-Informatics Laboratory, Mayo Clinic）研究人員在《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表了一項開創(chuàng)性I期臨床試驗結(jié)果，評估了脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞(AD-MSCs)治療創(chuàng)傷性脊髓損傷(SCI)患者的安全性、可行性和初步生物學(xué)效應(yīng)。

該研究為晚期脊髓損傷患者提供了新的治療方向，標(biāo)志著再生醫(yī)學(xué)在這一領(lǐng)域的重大進(jìn)展。

01 全球脊髓損傷現(xiàn)狀與治療挑戰(zhàn)

脊髓損傷是一種毀滅性的神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷，常導(dǎo)致永久性殘疾和功能障礙。全球范圍內(nèi)，脊髓損傷的發(fā)病率呈上升趨勢，患者不僅面臨運(yùn)動感覺功能障礙，還常伴有慢性疼痛、自主神經(jīng)功能紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥。

傳統(tǒng)治療方法主要集中在急性期穩(wěn)定脊柱結(jié)構(gòu)和預(yù)防繼發(fā)性損傷，但對于神經(jīng)功能恢復(fù)效果有限。細(xì)胞治療作為再生醫(yī)學(xué)的重要組成部分，為脊髓損傷修復(fù)提供了新策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞因其多重修復(fù)機(jī)制（包括免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌和軸突再生促進(jìn)）成為最具前景的治療選擇之一。脂肪組織來源的MSCs因其獲取便捷、擴(kuò)增能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，成為研究熱點(diǎn)。

02 研究設(shè)計與患者特征

該試驗已在ClinicalTrials.gov注冊，共納入了10名SCI患者(8名男性，2名女性)，平均年齡34.6歲。其中6名患者有頸部損傷，4名患者有胸部損傷，受傷的平均持續(xù)時間為11個月，AD-MSCs治療前，5名患者被歸類為AIS-A級，2名患者為AIS-B級，3名患者為AIS-C級。

03 治療方法與細(xì)胞制備

所有患者在獲得當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會批準(zhǔn)和知情同意后，接受脂肪采集手術(shù)。從脂肪組織中分離并擴(kuò)增AD-MSCs，最終制備成1億個細(xì)胞的懸液用于治療。

注射方法采用鞘內(nèi)給藥途徑，直接將細(xì)胞輸送至腦脊液中，使干細(xì)胞能夠最大程度地接近損傷部位（圖6）。

該劑量方案是基于先前一項鞘內(nèi)注射AD-MSCs治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的劑量遞增試驗確定的，已顯示出良好的安全性特征。

04 安全性結(jié)果：未見嚴(yán)重不良事件

在治療和隨訪期間，未報告任何嚴(yán)重不良事件，血液和腦脊液檢查也未發(fā)現(xiàn)臨床異常。

輕度不良事件包括：

• 8名患者在早期隨訪期間出現(xiàn)輕度頭痛
• 9名患者出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛癥狀（背痛、髖部疼痛、尾骨疼痛或腿部疼痛）

所有疼痛癥狀均在使用非處方藥后完全緩解，表明AD-MSCs鞘內(nèi)注射具有良好的安全性和耐受性。

結(jié)果：①安全性和不良事件：術(shù)后有8名患者在早期隨訪期間出現(xiàn)輕度頭痛，9名出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛癥狀，包括背痛（2名患者）、全身髖部疼痛（3名患者）、尾骨疼痛或酸痛（3名患者）和腿部疼痛（1名患者），使用非處方藥后，完全解決了疼痛癥狀。研究期間未觀察到嚴(yán)重不良事件，血液和腦脊液檢查也未發(fā)現(xiàn)異常。

05 神經(jīng)功能改善：AIS分級變化

在整個隨訪期間，7名患者表現(xiàn)出治療后AIS等級的改善，圖2突出顯示了受傷、入組、注射和隨訪時AIS的等級變化。此外，還觀察到7名患者的運(yùn)動和感覺功能至少在一個水平上有所改善，2名患者的感覺功能至少在一個水平上有所改善。

06 腦脊液參數(shù)與MRI變化

治療后腦脊液分析顯示：

• 腦脊液蛋白從基線中位數(shù)45mg/dL上升至46.5mg/dL
• 腦脊液有核細(xì)胞從基線2個細(xì)胞/μL增加至2周后的9.5個細(xì)胞/μL
• 腦脊液葡萄糖從基線52mg/dL下降至46.5mg/dL

MRI影像學(xué)評估發(fā)現(xiàn)：

• 10名患者中有8名檢測到不同程度的馬尾增厚、結(jié)塊或結(jié)節(jié)性增強(qiáng)
• 圖1顯示了患者6在輸注前和隨訪時的MRI對比，L4-S1水平上顯示出馬尾神經(jīng)根結(jié)塊輕度增加

這些變化可能反映了細(xì)胞植入后的生物學(xué)反應(yīng)，其臨床意義需進(jìn)一步研究。

④MRI變化：術(shù)后觀察到，10名患者中有8名檢測到不同程度的馬尾增厚、結(jié)塊或結(jié)節(jié)性增強(qiáng)的證據(jù)。圖1顯示了患者6在輸注前和隨訪時的MRI，他的L4-S1水平上顯示出馬尾神經(jīng)根結(jié)塊輕度增加。

07 研究意義與未來方向

該I期臨床試驗表明，鞘內(nèi)注射AD-MSCs治療創(chuàng)傷性脊髓損傷具有良好的安全性和耐受性，70%的患者表現(xiàn)出神經(jīng)功能改善趨勢。

然而，由于本研究樣本量較小且缺乏對照組，結(jié)果解讀需謹(jǐn)慎。未來需要更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗，采用多種臨床評估工具和生活質(zhì)量測量，進(jìn)一步驗證AD-MSCs促進(jìn)脊髓損傷晚期神經(jīng)功能恢復(fù)的潛力。

研究人員特別強(qiáng)調(diào)，下一步研究將關(guān)注：

• 最佳細(xì)胞劑量和注射時機(jī)
• 多次治療是否能夠增強(qiáng)效果
• 哪種損傷類型和嚴(yán)重程度的患者最可能獲益

總 結(jié)：該試驗在治療和隨訪期間，沒有報告嚴(yán)重的不良事件，7名患者經(jīng)歷了運(yùn)動和/或感覺的改善，表明AD-MSCs在治療創(chuàng)傷性SCI患者中具有良好的安全性和耐受性。

由于缺乏對照，未來仍需采用各種臨床測量工具和生活質(zhì)量測量進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗，以研究AD-MSCs治療SCI晚期神經(jīng)功能恢復(fù)的潛在益處。

參考資料：

Mohamad Bydon, Wenchun Qu,Moinuddin,Christine L. Hunt,Kristin L. Garlanger,Ronald K. Reeves, Anthony J. Windebank,Kristin D. Zhao,Ryan Jarrah,Brandon C. Trammell,Sally El Sammak,Giorgos D,Michalopoulos,Konstantinos Katsos,Stephen P. Graepel,Kimberly L. Seidel-Miller,Lisa A. Beck,Ruple S. Laughlin,Allan B. Dietz. Intrathecal delivery of adipose-derived mesenchymal stem cells in traumatic spinal cord injury: Phase I trial.https://doi.org/10.1038/s41467-024-46259-y.

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