全球每100名兒童中就有1名患有自閉癥譜系障礙（ASD），干細(xì)胞治療為其提供了新的干預(yù)方向，并首次揭示了臨床癥狀改善與大腦結(jié)構(gòu)變化的內(nèi)在聯(lián)系。

近年研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒在早期就表現(xiàn)出白質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常發(fā)育。一些研究觀察到，患兒在6個(gè)月時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)白質(zhì)發(fā)育的差異軌跡，其特征是早期分?jǐn)?shù)各向異性（FA）增加，隨后白質(zhì)發(fā)育減緩。

而大齡自閉癥和成人患者則表現(xiàn)為FA減少。這種白質(zhì)發(fā)育差異與自閉癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，無論是在社交領(lǐng)域還是重復(fù)行為領(lǐng)域。

干細(xì)胞治療自閉癥新發(fā)現(xiàn)：臨床癥狀改善與大腦白質(zhì)束變化相關(guān) | 機(jī)制探索

近期，杜克大學(xué)研究人員在《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE）發(fā)表了一項(xiàng)開創(chuàng)性研究，通過I期開放標(biāo)簽試驗(yàn)首次探討了干細(xì)胞治療自閉癥后臨床癥狀改善與大腦結(jié)構(gòu)連接變化的關(guān)系。

01 白質(zhì)發(fā)育異常與自閉癥的關(guān)系

大腦白質(zhì)由神經(jīng)纖維束組成，負(fù)責(zé)連接不同腦區(qū)，促進(jìn)信息傳遞和整合。在ASD患兒中，白質(zhì)發(fā)育異常已成為公認(rèn)的神經(jīng)病理特征。

研究表明，ASD患兒的白質(zhì)發(fā)育軌跡與典型發(fā)育兒童存在顯著差異。早期表現(xiàn)為分?jǐn)?shù)各向異性（FA）值異常增高，表明白質(zhì)纖維過早成熟；隨后卻出現(xiàn)發(fā)育減緩，導(dǎo)致后期FA值反而低于正常水平。

這種異常發(fā)育模式影響了大腦各區(qū)域間的有效連接，可能導(dǎo)致ASD核心癥狀的出現(xiàn)，如社交溝通障礙和重復(fù)刻板行為。

02 研究設(shè)計(jì)與患者特征

這項(xiàng)已在ClinicalTrials.gov注冊(cè)的臨床試驗(yàn)共納入了25名ASD參與者，其中23人完成了基線、6個(gè)月和12個(gè)月的訪視，19人提供了高質(zhì)量、無偽影的MRI數(shù)據(jù)用于最終分析。

這19名參與者的平均年齡為53.95個(gè)月，平均非語言發(fā)育商數(shù)為58，各模塊的平均ADOS-2嚴(yán)重程度評(píng)分為8，屬于中重度自閉癥表現(xiàn)。

研究方法獲得患兒家屬和杜克醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)后，醫(yī)護(hù)人員將制備好的自體臍帶血干細(xì)胞（細(xì)胞量為1×10?/kg）回輸至患兒體內(nèi)。術(shù)后3、6、9和12個(gè)月分別對(duì)患兒進(jìn)行臨床評(píng)估和MRI掃描。

03 行為改善與腦連接增強(qiáng)的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)，①表1和圖2總結(jié)了研究結(jié)果。所有三種行為結(jié)果指標(biāo)的改善與特定腦區(qū)之間連接性的增強(qiáng)顯著相關(guān)：

• VABS-SS（文蘭適應(yīng)行為量表）、CGI-I（臨床總體印象-改善量表和EOWPVT（表達(dá)性詞匯測(cè)試）?的改善與額極和蒼白球之間的連接性增強(qiáng)相關(guān)
• VABS-SS和EOWPVT?的改善與左半球上顳葉皮層和殼核之間的連接性增強(qiáng)相關(guān)
• 社交能力和整體臨床評(píng)分的改善（通過VABS-SS和CGI-I測(cè)量）與顳下皮層和顳上皮層之間的連接性增強(qiáng)相關(guān)
• 溝通能力和整體臨床改善（通過EOWPVT和CGI-I測(cè)量）與額極和顳極之間連接性的增強(qiáng)相關(guān)

這些發(fā)現(xiàn)首次提供了直接證據(jù)，表明干細(xì)胞治療帶來的行為改善有明確的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

04 年齡對(duì)治療效果的影響

研究發(fā)現(xiàn)，年齡因素是影響治療效果的重要變量。所識(shí)別連接的子集與基線年齡呈顯著負(fù)相關(guān)（表2），表明年齡較小的兒童從治療中獲益更多。

具體而言，年齡較小的兒童在以下腦區(qū)之間的連接性增加更為顯著：

• 梭狀皮質(zhì)和顳上皮層
• 丘腦和海馬體
• 左半球的顳極和蒼白球
• 右半球上顳葉皮層和蒼白球

即使在控制基線年齡因素后，VABS-SS較高水平的改善仍然與丘腦和海馬之間的連接性增加顯著相關(guān)，表明白質(zhì)連接性的增強(qiáng)確實(shí)是行為改善的基礎(chǔ)。?

05 認(rèn)知功能與治療反應(yīng)的關(guān)系

研究還發(fā)現(xiàn)，兒童的認(rèn)知功能水平（非語言智商）?與連接子集的連接性增強(qiáng)呈正相關(guān)（表3）。

更高的認(rèn)知能力與左半球顳上皮層和殼核、梭狀回和顳中皮層之間白質(zhì)連接性的增加有關(guān)。

在控制兒童認(rèn)知功能后，溝通能力的改善和整體臨床改善之間的關(guān)系（通過EOWPVT和CGI-I測(cè)量）以及額葉和顳極之間的連通性增加仍然顯著，CGI-I在右半球改善仍然顯著。

這表明基線認(rèn)知功能水平可能作為預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

06 研究意義與臨床價(jià)值

這項(xiàng)研究的突破性發(fā)現(xiàn)在于，它首次證實(shí)了自體臍帶血干細(xì)胞輸注后，ASD患兒社交溝通技巧的顯著改善和臨床癥狀減輕與邊緣系統(tǒng)、額葉、顳葉和基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)元連接性增加有關(guān)。

鑒于ASD固有的異質(zhì)性，識(shí)別可能有助于預(yù)測(cè)和測(cè)量治療效果的生物標(biāo)志物非常重要。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)客觀的生物學(xué)指標(biāo)來評(píng)估治療效果提供了重要依據(jù)。

研究結(jié)果支持了干細(xì)胞治療通過促進(jìn)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組和優(yōu)化來改善ASD癥狀的假說，為未來更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了方向。

07 未來研究方向

基于這些發(fā)現(xiàn)，未來研究應(yīng)當(dāng)關(guān)注：

• 不同年齡階段患兒的最佳治療窗口期
• 認(rèn)知功能水平作為治療反應(yīng)預(yù)測(cè)指標(biāo)的有效性
• 多次治療是否能夠進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化
• 長期隨訪以確定連接性改變的持久性
• 結(jié)合行為干預(yù)和干細(xì)胞治療的協(xié)同效應(yīng)

08 總結(jié)

杜克大學(xué)的研究表明，干細(xì)胞治療不僅改善自閉癥患兒的行為癥狀，還直接促進(jìn)大腦關(guān)鍵神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)重組。

年齡較小、認(rèn)知功能較好的患兒表現(xiàn)出更好的治療反應(yīng)，這為個(gè)體化治療策略提供了重要依據(jù)。隨著研究的深入，干細(xì)胞治療有望成為ASD綜合干預(yù)的重要組成部分。

參考資料：

Kimberly L. H. Carpenter, Samantha Major, Catherine Tallman, Lyon W. Chen,Lauren Franz, Jessica Sun, Joanne Kurtzberg, Allen Song, Geraldine Dawson.White Matter Tract Changes Associated with Clinical Improvement in an Open-Label Trial Assessing Autologous Umbilical Cord Blood for Treatment of Young Children with Autism. DOI:10.1002/sctm.18-0251.

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