骨關節(jié)炎（OA）的疾病負擔與特征：骨關節(jié)炎（OA），特別是占其大部的膝骨關節(jié)炎（KOA），是一種高發(fā)病率和高致殘率的全球性疾病，影響超過全球7%的人口。在60歲以上人群中，KOA患病率顯著（男約10%，女約13%），主要累及中老年和肥胖群體，癥狀表現(xiàn)為疼痛、腫脹、僵硬和活動受限。

其核心病理特征是關節(jié)軟骨細胞功能異常（肥大、凋亡）及軟骨基質降解與修復失衡。當前治療手段包括藥物（如非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、慢作用藥物）、關節(jié)腔注射，以及針對難治病例的手術干預。

間充質干細胞（MSCs）治療KOA的潛力與挑戰(zhàn)：間充質干細胞（MSCs）因其自我更新、多向分化、遷移至損傷部位并分泌多種生物活性因子（促進組織再生、抗炎、免疫調節(jié)）的特性，被探索用于KOA的關節(jié)內注射治療。初步研究顯示其在緩解膝關節(jié)疼痛和改善軟骨質量方面具有潛力。然而，MSCs治療的廣泛應用仍需解決移植排斥反應、潛在腫瘤形成風險以及相關倫理問題等關鍵挑戰(zhàn)。

近日，廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院在國際權威期刊雜志《Medicine (Baltimore)》上發(fā)表了一篇“間充質干細胞與膝關節(jié)骨關節(jié)炎：文獻計量分析”的研究綜述[1]。

結果表明：綜述納入了1537篇文獻，其中文獻數(shù)量美中兩國貢獻最為突出，合計發(fā)文量占比超50%，此外，近10年來的文獻研究主要集中在間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎的療效和機制研究，并已初步證實了間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎的潛在療效。

中美主導下的干細胞治療骨關節(jié)炎的十年文獻研究進展、挑戰(zhàn)與轉化前景

研究旨在探討間充質干細胞在治療骨關節(jié)炎中的研究現(xiàn)狀、熱點及未來研究趨勢，為該領域的研究方向及應用提供依據(jù)。

文獻來源與檢索策略：本研究數(shù)據(jù)來源于Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫（WOSCC）。檢索限定于2012年1月1日至2022年10月31日期間發(fā)表、類型為文章或綜述、語言為英文、主題涉及間充質干細胞（MSCs）在膝骨關節(jié)炎（KOA）中研究與應用的文獻。具體檢索式為：TS=([MSCs OR MSCs OR MSCs]AND[knee bone arthritis OR KOA])，初步獲得1716篇相關文獻。

文獻篩選與分析：經(jīng)過去除重復文獻并嚴格依據(jù)納入標準篩選后，最終納入1537篇文獻（包含1113篇研究文章和424篇綜述）進行分析。所有納入文獻均使用Hiplot Pro和CiteSpace軟件進行文獻計量學分析，以生成關于國家、機構、作者、關鍵詞及參考文獻的統(tǒng)計數(shù)據(jù)和可視化科學圖譜。文獻檢索流程及細節(jié)如圖1所示。

出版物產(chǎn)出與引用趨勢（2012–2022年）

2012年1月至2022年10月，Web of Science核心合集（WOSCC）共收錄1537篇關于間充質干細胞（MSCs）治療膝骨關節(jié)炎（KOA）的研究文獻。

該領域呈現(xiàn)顯著增長趨勢：2012年僅發(fā)文46篇，至2021年達峰值244篇，增幅超430%。所有文獻總被引頻次為41916次，篇均被引27.27次，其中2021年文獻總被引頻次高達9506次，凸顯該年度研究成果影響力尤為突出。引用趨勢分析（圖2A）表明，近十年MSCs在KOA治療領域持續(xù)受到全球研究者關注，尤其在2020–2021年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，反映其作為再生醫(yī)學熱點方向的潛力。

國家/地區(qū)貢獻分析

全球共有74個國家/地區(qū)參與該領域研究。發(fā)文量前10位國家依次為：美國、中國（主導國家）、意大利、韓國、英國、德國、日本、荷蘭、西班牙和澳大利亞（圖2B–C）。

美中兩國貢獻最為突出，合計發(fā)文量占比超50%，奠定領域核心地位。值得注意的是，歐美國家（意、英、德、荷）與亞洲國家（韓、日）形成第二梯隊，但發(fā)文量較美中存在顯著差距，體現(xiàn)研究資源分布的高度不均衡性。國際合作網(wǎng)絡中，美中合作最為緊密，共同推動技術轉化與臨床驗證，而其他國家的協(xié)作密度相對較低。

作者與機構合作網(wǎng)絡

作者合作網(wǎng)絡密度僅為0.0079（圖3A），表明研究者間合作松散，未形成緊密集群。核心作者包括：

• Sekiya Ichiro與Koga Hideyuki（發(fā)文量＞20篇）：聚焦MSCs修復關節(jié)軟骨的療效機制；
• Muneta Takeshi、Tsuji Kunikazu（日本）：臨床轉化研究；
• Maffulli Nicola、Filardo Giuseppe（歐洲）：生物材料與MSCs聯(lián)合療法。

機構合作網(wǎng)絡密度為0.0093（圖4A），協(xié)同性較弱。發(fā)文前三機構為：特殊外科醫(yī)院（發(fā)文量最高）、拉什大學（26篇）、東京醫(yī)科齒科大學（26篇）（圖4B）。

頂級期刊貢獻分析

被引頻次前10的期刊總被引7771次，占全部文獻總被引次數(shù)的18.54%（表1）。被引頻次最高的期刊為：

• Osteoarthritis and Cartilage（骨關節(jié)炎領域頂級期刊，IF:7.0）
• Arthritis Research and Therapy
• American Journal of Sports Medicine（運動醫(yī)學權威期刊，IF:6.4）

其中Stem Cells（干細胞領域旗艦期刊，篇均被引119.17次）和Annals of the Rheumatic Diseases（風濕病學頂刊，篇均被引108.5次）單篇影響力最強。這些期刊的研究主題聚焦于關節(jié)修復機制、再生醫(yī)學技術及臨床轉化（依據(jù)期刊官網(wǎng)Scope聲明），代表領域核心知識庫。

關鍵詞共現(xiàn)與聚類特征

關鍵詞共現(xiàn)是對當前研究問題或概念的集中表達，能夠準確描述當前的研究熱點。關鍵詞共現(xiàn)可視化圖譜如圖5A所示，其中200以上的高頻詞有11個，100以上的高頻詞有24個（表2）。除本研究的主要關鍵詞MSCs、KOA外，該領域的其他高頻關鍵詞還有關節(jié)軟骨、骨髓、修復、關節(jié)內注射、治療、基質細胞、富血小板血漿 (PRP)、分化、再生和自體軟骨細胞植入。

除核心詞“MSCs”和“KOA”外，高頻詞富血小板血漿（PRP）、自體軟骨細胞移植、關節(jié)內注射直接關聯(lián)當前臨床治療技術（依據(jù)ICRS指南）；分化、再生等詞則指向基礎研究熱點（參照Nature Reviews Rheumatology綜述）。

關鍵詞爆發(fā)趨勢與前沿預測

關鍵詞爆發(fā)分析可以反映不同時期研究熱點的轉移，有助于預測潛在的發(fā)展趨勢和前沿研究，強度越高，影響力越大。MSCs治療KOA領域的關鍵詞爆發(fā)結果如圖6所示，近十年來，爆發(fā)強度最大的2個關鍵詞是移植（強度：8.81）和外泌體（強度：10.03）。

階段熱點演進：

• 2012–2017：膝關節(jié)軟骨細胞修復（經(jīng)典組織工程方向）
• 2018–2019：PRP聯(lián)合移植（臨床增效方案）
• 2020–2022：外泌體（無細胞治療新策略）、風險（安全性焦點）

未來研究需關注：MSCs外泌體遞送系統(tǒng)（Science Translational Medicine 2023展望）、細胞因子微環(huán)境調控及治療風險控制（原始數(shù)據(jù)結論）。

共引文獻和爆發(fā)分析

知識庫由共引文獻組成，研究前沿由引用這些知識庫的被引文獻集合構成。共引文獻分析結果如圖7所示，表3列示了共引文獻Top10的詳情。高頻研究主要集中在不同來源的MSCs在治療KOA的臨床應用、MSCs治療膝關節(jié)軟骨缺損的療效、以及MSCs聯(lián)合透明質酸（HA）治療KOA等方面，表明目前的研究熱點是MSCs是否能夠有效治療KOA。

共引文獻的爆發(fā)性分析表明，2012年至2019年的研究主要集中在MSC對關節(jié)軟骨細胞、軟骨缺損和半月板的作用或修復。自2020年以來，研究重點轉向ADMSC和MSC來源的外泌體在KOA（關節(jié)軟骨）中的臨床療效或機制探索（表4）。圖8顯示了共引文獻爆發(fā)性前20篇。

十年研究格局與核心發(fā)現(xiàn)

本研究通過文獻計量分析（CiteSpace/Hiplot Pro）解析2012–2022年1537篇MSCs治療KOA的WOSCC文獻，揭示三大趨勢：

• 學術參與激增：美中兩國貢獻51%出版物，特殊外科醫(yī)院、Sekiya Ichiro（注：原文”關谷一郎”為音譯名）等機構/學者為核心貢獻者；
• 研究范式轉變：從早期軟骨修復機制轉向脂肪來源MSCs、外泌體療法及風險評估框架（原文定義）；
• 期刊影響力：Osteoarthritis and Cartilage等頂刊高被引，印證其成果的領域權威性。

補充背景：脂肪MSCs因易獲取、增殖快成為再生醫(yī)學新焦點（Cell Stem Cell2021）。

間充質干細胞的再生機制與治療策略

間充質干細胞（MSCs）在膝骨關節(jié)炎（KOA）治療中的核心優(yōu)勢在于雙軌修復機制：

• 直接分化能力：體外實驗證實MSCs可分化為軟骨細胞等組織細胞；
• 旁分泌主導的”營養(yǎng)效應”：通過分泌細胞活化因子（如生長因子、外泌體）調節(jié)局部微環(huán)境，促進宿主細胞再生。

當前臨床主要采用關節(jié)腔內注射MSCs懸液（操作簡易、創(chuàng)傷小）或 聯(lián)合療法（如MSCs+PRP/HA），多項研究顯示聯(lián)合療法可顯著減輕疼痛、加速軟骨修復。但需注意：一項隨機對照試驗指出聯(lián)合療法未優(yōu)于單用MSCs（缺乏影像學/組織學佐證），提示療效仍需循證醫(yī)學深度驗證。

目前國際上干細胞治療骨關節(jié)炎的研究領域存在哪些不足？

盡管全球74國參與研究，但合作網(wǎng)絡密度僅0.0079（作者） 和0.0093（機構），揭示三大斷層：

• 地域失衡：美中主導，其余國家參與度低；
• 機構協(xié)作薄弱：前10機構間缺乏有效聯(lián)動（如特殊外科醫(yī)院與東京醫(yī)齒大未形成合作集群）；
• 學者孤島現(xiàn)象：僅Sekiya與Koga建立穩(wěn)定合作（原文指其聚焦”關節(jié)軟骨/半月板機制”）。

此外，文獻計量結果顯示，《骨關節(jié)炎與骨關節(jié)炎》（Osteoarthritis and Cartage）、《關節(jié)炎研究與治療》（Arthritis Research and Therapy）、《美國運動醫(yī)學雜志》（American Journal of Sports Medicine）、《干細胞》（Stem Cells）以及《風濕病年鑒》（Annals of Rheumatic Diseases）的引用率較高，表明這些期刊發(fā)表的該領域成果具有較高的學術價值。

研究熱點演進與未來方向

為了更好地了解間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎的研究現(xiàn)狀，我們進行了關鍵詞共現(xiàn)、關鍵詞聚類和共被引文獻分析。以上分析顯示，該領域的研究主要集中在間充質干細胞對關節(jié)軟骨的修復作用以及間充質干細胞聯(lián)合PRR（或HA）關節(jié)腔內注射治療膝骨關節(jié)炎的療效。

此外，文獻計量分析結果還顯示，MSCs治療KOA的療效和機制是近十年來研究的主要熱點。突發(fā)詞或共被引文獻在特定時間段內使用頻率較高，反映了該領域的研究熱點和方向。關鍵詞和共被引文獻的突發(fā)分析結果表明，脂肪來源的間充質干細胞（ADMSCs）、間充質干細胞來源的外泌體以及間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎的風險是未來的研究前沿或趨勢。

細胞來源選擇與轉化挑戰(zhàn)

對膝關節(jié)周圍不同組織MSC特點的研究表明，ADMSC和骨髓MSC（BM-MSC）具有較強的增殖和分化能力，而其他部位的干細胞增殖和分化能力相對較弱。ADMSC和BM-MSC也常被用作治療KOA的種子細胞。ADMSC易于獲取，擴增后能產(chǎn)生大量均質性細胞，并有良好的軟骨發(fā)生分化能力，這可能是人們考慮ADMSC的主要原因。MSC分泌的外分泌體被認為在膝關節(jié)組織的修復中發(fā)揮重要作用。

因此，易于提取、免疫原性和生物毒性較低的MSC外泌體已開始用于KOA治療的研究。MSC來源的外泌體所攜帶的特定營養(yǎng)因子能夠調節(jié)細胞代謝和免疫環(huán)境，發(fā)揮抗炎作用。這些因子有利于恢復軟骨細胞細胞外基質的穩(wěn)態(tài)，促進軟骨再生，改善癥狀，延緩KOA的進展。

然而存在三大轉化瓶頸：

• 外泌體臨床療效缺乏組織學/影像學實證；
• 安全性風險：移植排斥、潛在腫瘤形成及倫理爭議；
• 技術壁壘：供體年齡限制、體外擴增導致功能衰減。

結論

關于間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎的論文發(fā)表量和被引量逐年遞增，這意味著間充質干細胞在膝骨關節(jié)炎臨床治療中具有巨大的應用潛力。各國、各機構和作者需要加強合作，共同推動間充質干細胞用于膝骨關節(jié)炎治療的發(fā)展。

近10年來，該領域的研究主要集中在間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎的療效和機制研究，并已初步證實了間充質干細胞治療膝骨關節(jié)炎的潛在療效。

未來，該領域的研究前沿和趨勢可能是ADMSCs、間充質干細胞來源的外泌體以及MSCs應用的風險。對這些主題的深入研究將有助于進一步明確間充質干細胞在治療膝骨關節(jié)炎中的作用。

[1]:盧，臨津 BD a；梁浩東 醫(yī)學博士a ;李歡 MD b ;黃凱敏 BD a ;黃偉 BD a ;葉子君 BD a,*. 間充質干細胞與膝關節(jié)骨關節(jié)炎：文獻計量分析. Medicine 104(27):p e43201，2025年7月4日。 | DOI： 10.1097/MD.0000000000043201 

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