韓國首爾醫院公布：干細胞治療間質性膀胱炎的I期研究結果

間質性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征（IC/BPS）是一種慢性炎癥性疾病，其特征是與膀胱充盈相關的慢性膀胱或盆腔疼痛，通常伴有下尿路癥狀，如尿頻、夜尿、尿急和急迫性尿失禁。

IC/BPS可簡要分為兩種亞型——Hunner病變呈陽性——膀胱鏡檢查顯示“有異常血管向中央瘢痕放射并伴有或不伴有凝固物的外周變紅粘膜區域”（Hunner型IC）和伴有膀胱鏡檢查陰性 Hunner病變（非Hunner型IC）。

如果存在Hunner損傷，建議經尿道電灼損傷。該程序可有效快速緩解疼痛；然而，癥狀復發很常見。根據美國泌尿外科協會 (AUA) 指南，基于每位患者的獨特特征，推薦針對IC/BPS的個體化和多學科治療方法，但僅限于行為/非藥物治療，包括行為矯正、壓力和疼痛管理，推薦給所有患者。其他治療方式的推薦等級和證據強度有限，換句話說，IC/BPS沒有明確的治愈方法。

干細胞療法正在成為再生醫學中一種有效的治療選擇，因為干細胞能夠自我更新、分化成受損細胞并具有旁分泌作用。包括排尿功能障礙在內的多種慢性疾病都是可能的候選疾病。

間充質干細胞 (MSC) 是干細胞治療的可靠來源之一。MSCs可以從成人或胎兒組織或多能干細胞 (PSCs) 中獲得，例如人胚胎干細胞 (hESCs) 和誘導的PSCs (iPSCs)。在各種泌尿系統疾病（包括勃起功能障礙、壓力性尿失禁和逼尿肌活動不足）的臨床試驗中，已經報道了使用不同類型的MSCs的良好結果，但所有研究都使用來自肌肉或脂肪組織的自體MSCs。

以前，我們報道了在各種臨床前排尿功能障礙模型中源自hESC的多能MSC (MMSC) 的益處和非致瘤性。間充質干細胞移植改善了膀胱排尿功能和組織學損傷，包括尿路上皮剝脫、肥大細胞浸潤、組織纖維化和細胞凋亡。

韓國首爾醫院公布：干細胞治療間質性膀胱炎的I期研究結果

近日，發表于《STEM CELLS Translational Medicine》的一篇新綜述是關于《人胚胎干細胞來源的間充質干細胞治療間質性膀胱炎的安全性：I期研究》，本研究中，我們將源自hESC的臨床級MSC開發成代號為MR-MC-01 (SNU42-MMSCs) 的細胞型產品，并研究其治療IC患者的潛力。主要結果是SNU42-MMSCs治療間質性膀胱炎的安全性和耐受性，次要結果是間充質干細胞治療間質性膀胱炎包括疼痛。

方法：制造臨床級MMSC (SNU42-MMSC)，臨床級SNU42-MMSC是在（韓國首爾）的嚴格環境控制監測系統和常規微生物檢測方案下，在經過充分驗證的良好生產規范設施中生產的。使用在韓國疾病控制和預防中心注冊的hESC細胞系SNUhES42（首爾國立大學）建立了主細胞庫和工作細胞庫。

臨床試驗：患者選擇及確定劑量范圍和最終配方

研究納入三名女性間質膀胱炎患者，患者的中位年齡為71歲(范圍68 – 77)，癥狀持續時間超過1年，滿足

• (1)癥狀持續時間>6個月。
• (2)視覺疼痛模擬評分(VAS) ≥4。
• (3)1個月內在膀胱鏡檢查中發現一個或兩個Hunner病變<2cm。

在全身麻醉下，參與者接受膀胱鏡粘膜下注射SNU42-MMSCs（2.0×107/5mL) Hunner病灶中心或邊緣及除三角區外的膀胱壁其他部位，每次注射1mL。

隨訪評估：患者被安排在術后1、3、6、9和12個月進行隨訪。每次就診時，患者都會接受徹底的生命體征監測、體格檢查和定期檢查，包括胸部X光檢查、實驗室檢查和腹部骨盆計算機斷層掃描 (CT)，以排除任何不良事件，例如惡性腫瘤。通過HLA（人類白細胞抗原）和PRA（面板反應性抗體）測試監測免疫反應。使用VAS疼痛量表、O’Leary-SantIC癥狀指數/問題指數 (ICSI/ICPI)、骨盆疼痛和尿急/頻率 (PUF)、整體反應評估 (GRA) 和3天排尿評估患者癥狀日記。

間充質干細胞在治療人類間質性膀胱炎受試者中的安全性

沒有報告SNU42-MMSCs相關的不良事件（包括免疫反應或臨床測試異常）。受試者報告干細胞注射后出現暫時性右側恥骨上疼痛，但這是可以忍受的，不需要阿片類鎮痛藥、額外干預或入院。

間充質干細胞在治療人類間質性膀胱炎受試者中的功效

所有患者術后1個月疼痛明顯改善，但隨后的變化有所不同。然而，在研究期間，沒有患者需要加巴噴丁或阿片類鎮痛藥意外加重短暫性疼痛，并且使用非甾體類抗炎藥得到很好的控制。術后疼痛改善最顯著的患者2在12個月的隨訪中表現出相同程度的復發癥狀。對Hunner病變進行了經尿道切除和燒灼術 (TURC)，并且在切除的膀胱組織中沒有惡性腫瘤的證據。在其他參與者中，根據癥狀問卷沒有確定明顯加重（表2)。

此外，沒有患者出現新發的Hunner病變或膀胱的任何異常。Hunner損傷的范圍保持可比或略有減少；患者1的一個Hunner病變在12個月的膀胱鏡檢查中無法識別（圖1)。

討論：本研究報告了SNU42-MMSCs（hESCs衍生的臨床級 MMSCs）在治療Hunner型IC中的首次臨床應用。SNU42-MMSCs是使用嚴格的質量控制制造的，在第一階段研究之前，韓國食品藥品安全部 (KFDA) 要求的良好實驗室規范 (GLP) 臨床前研究表明它們是非致瘤性的。將間充質干細胞單次注射到膀胱粘膜下層是安全且耐受性良好的，并且在主觀癥狀緩解方面顯示出治療效果。

間充質干細胞治療效果因研究參與者而異，但所有受試者術后1個月的VAS疼痛均顯著改善（VAS≤4）。Hunner病變的大小并不總是與疼痛程度成正比，但最初較大（近2厘米）的Hunner病變更有可能在整個隨訪過程中持續存在。

同時，小的Hunner病變（<1cm）的范圍趨于減小；患者1的一個Hunner損傷在12個月的隨訪中無法識別。這一趨勢不適用于3號患者，該患者最初 Hunner病變最小，但癥狀持續時間最長（11年），既往有TURC 病史（四次），并且與其他受試者相比膀胱功能容量相對下降。

得到結論

• 該1期臨床試驗使用源自人類胚胎干細胞的間充質干細胞治療伴有Hunner leisons的間質性膀胱炎患者。
• 經尿道應用人胚胎干細胞衍生物安全可行，提高了間質性膀胱炎患者干細胞治療的前景。
• 干細胞的劑量需要細化。

結果：長達12個月的隨訪期間，未報告與間充質干細胞相關的不良事件，包括免疫反應和實驗室檢查和影像檢查異常。所有受試者的VAS疼痛均暫時得到改善。沒有觀察到新發的Hunner病變，第一個受試者的一個病變在12個月的膀胱鏡檢查中無法識別。

研究報告了經尿道人胚胎干細胞 (hESC) 來源的間充質干細胞注射在三名間質性膀胱炎 (IC) 患者中的首次臨床應用。這種基于人胚胎干細胞的療法是安全的，并被證明對IC患者具有潛在的治療效果。干細胞療法可能是治療間質性膀胱炎的潛在治療選擇。

參考資料：Shin JH, Ryu CM, Yu HY, Park J, Kang AR, Shin JM, Hong KS, Kim EY, Chung HM, Shin DM, Choo MS. Safety of Human Embryonic Stem Cell-derived Mesenchymal Stem Cells for Treating Interstitial Cystitis: A Phase I Study. Stem Cells Transl Med. 2022 Oct 21;11(10):1010-1020. doi: 10.1093/stcltm/szac065. PMID: 36069837; PMCID: PMC9585946.

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