卵巢早衰（POF），也被成為卵巢功能不全（POI）

基本上，POI被定義為卵巢功能障礙，包括在40歲之前卵巢功能提前終止。POI可以通過卵泡數(shù)量減少、月經(jīng)周期異常和不孕來診斷。診斷的標(biāo)準(zhǔn)是主要卵巢激素水平的變化（低雌二醇 (E2)、促卵泡激素 (FSH) ≤40mIU/ml）。

一般來說，卵巢功能由下丘腦-垂體-卵巢軸控制。下丘腦釋放的促性腺激素釋放激素 (GnRH) 促使垂體前葉分泌FSH和促黃體生成素 (LH)，它們作用于卵巢。該途徑受孕激素的負向控制。

FSH和LH是調(diào)節(jié)卵泡發(fā)生的主要卵巢激素。此外，抗苗勒管激素 (AMH) 由顆粒細胞 (GC) 在竇前卵泡階段和竇卵泡早期發(fā)育過程中分泌。因此，AMH和E2對卵泡發(fā)育具有負反饋作用，影響FSH水平。當(dāng)GC被化療或其他外部刺激損傷時，E2和AMH水平下降，導(dǎo)致FSH增加并導(dǎo)致卵泡池耗盡。E2和AMH的減少和FSH分泌的增加用于檢測POI。

今天，對POI女性最有效的治療方法是激素治療。然而，由于其副作用（例如，高癌癥風(fēng)險），激素替代療法可能對許多女性弊大于利。因此，許多科學(xué)家試圖使用基于干細胞的策略開發(fā)替代療法。

干細胞治療卵巢早衰潛在的治療效果

科學(xué)家最近報道，干細胞移植通過增加相關(guān)激素的表達和防止GC細胞凋亡來改善卵巢功能，這表明了治療潛力。如表所示1，干細胞治療卵巢早衰效果可以通過幾個因素來衡量，如卵泡發(fā)生、GC凋亡率、血管形成、妊娠率和激素水平的調(diào)節(jié)（表格1) 。

干細胞移植可促進卵泡發(fā)生，從而加速卵子發(fā)生或準(zhǔn)備充足的環(huán)境。眾所周知，ADSC可增強膜細胞和 GC 的剛性，從而為卵泡生成提供最佳環(huán)境。PBMC群體包括各種多能祖細胞，例如干細胞，并具有恢復(fù)器官功能和再生組織的能力。當(dāng)移植到CTX誘導(dǎo)的卵巢早衰 (POI) 模型中時，富血小板血漿 (PRP) 和PBMC的組合對恢復(fù)卵泡生成具有協(xié)同作用。

此外，人內(nèi)皮祖細胞 (hEPC) 移植減弱了衰老對生殖健康的影響，恢復(fù)了胚胎發(fā)育的能力，并重新建立了對炎癥、細胞凋亡和ER應(yīng)激的調(diào)節(jié)。

干細胞移植治療卵巢早衰的臨床試驗

在NIH臨床試驗數(shù)據(jù)庫 ( www.clinicaltrials.gov )中注冊的許多國家有幾項正在進行的臨床試驗。最近的臨床結(jié)果表明，干細胞移植可以增強卵巢功能，這可以通過恢復(fù)月經(jīng)、調(diào)節(jié)激素水平以及在極少數(shù)情況下懷孕的能力來證明。為了準(zhǔn)確分析干細胞的治療效果，招募合適的參與者很重要。在表中提到的臨床研究中，在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)上有一些相似之處。

大多數(shù)研究包括FSH水平大于20或25、年齡小于40歲、核型正常且診斷為POI的患者。患有自身免疫性疾病、乳腺癌、卵巢癌、由于下丘腦問題導(dǎo)致的繼發(fā)性卵巢功能衰竭、包括艾滋病毒或肝炎在內(nèi)的傳染病以及基因缺陷的患者被排除在研究之外。

M. Edessy進行的一項研究基于Edessy卵巢儲備評分 (EORS) 評估了10名POI患者，該評分將AMH、FSH和 E2水平與總竇卵泡計數(shù)和平均卵巢體積相結(jié)合。結(jié)果顯示，10例患者中，2例間充質(zhì)干細胞移植3個月后恢復(fù)月經(jīng)，1例懷孕（表???2）。

另一項研究表明，間充質(zhì)干細胞移植與膠原支架可以通過改善細胞附著和增殖來提高移植效率。一項臨床試驗設(shè)計了2個治療組：一組接受臍帶間充質(zhì)干細胞移植，另一組接受膠原蛋白/臍帶間充質(zhì)干細胞移植直接移植到卵巢中。接受膠原蛋白/臍帶間充質(zhì)干細胞的組卵巢功能有所改善，一名患者在治療后懷孕。

在NIH數(shù)據(jù)庫的10項臨床試驗中，僅完成了4項；其余的正在進行中，正在招募和/或活躍。研究對象是按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)選擇的。大多數(shù)臨床研究都納入了核型正常且FSH水平大于或等于20IU/L的POI患者。

大多數(shù)研究排除了懷孕或哺乳期患者以及患有自身免疫性疾病、乳腺癌、卵巢癌、異常核型、傳染病或其他卵巢疾病（如子宮內(nèi)膜異位癥）的患者。盡管有幾項使用基于干細胞的療法進行的卵巢早衰臨床試驗正在進行中，但每個國家/地區(qū)對醫(yī)療保健界的倫理和臨床問題都存在限制。干細胞療法治療卵巢早衰的潛力仍需進一步研究和臨床結(jié)果。

討論：干細胞治療卵巢早衰的效果已經(jīng)通過使用動物模型和臨床試驗的各種研究得到證實。很明顯，干細胞可以增強和恢復(fù)卵巢功能，從而積極影響卵泡發(fā)生、防止GC凋亡和調(diào)節(jié)卵巢激素（圖2）。

結(jié)論：很明顯，干細胞療法在治療卵巢早衰方面具有潛力。干細胞及其外泌體，包括miRNA等內(nèi)容物，在增強和恢復(fù)卵巢功能的各個方面（如卵泡發(fā)生、GC凋亡率、血管形成和遺傳穩(wěn)定性）方面顯示出積極作用。

由于干細胞是未來治愈卵巢功能障礙的一種新的治療策略，因此需要進一步的研究來評估其治療作用機制，建立臨床應(yīng)用的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并制定法律法規(guī)以確保安全。

參考資料：Na J, Kim GJ. Recent trends in stem cell therapy for premature ovarian insufficiency and its therapeutic potential: a review. J Ovarian Res. 2020 Jun 23;13(1):74. doi: 10.1186/s13048-020-00671-2. PMID: 32576209; PMCID: PMC7313218.

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