腦卒中是一種突發(fā)性腦血液循環(huán)障礙，發(fā)病迅速，發(fā)病率和死亡率都很高。由于世界人口老齡化，預(yù)計(jì)中風(fēng)患病率和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將增加。

因此，腦卒中的預(yù)防和后遺癥的治療已成為亟待關(guān)注的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。通常，中風(fēng)可分為缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)。缺血性中風(fēng)是由血管阻塞導(dǎo)致流向大腦特定區(qū)域的血流減少。出血性中風(fēng)是由腦部血管破裂引起的，導(dǎo)致腦部或蛛網(wǎng)膜下腔出血。本綜述涵蓋了間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的作用機(jī)制。

為了治療中風(fēng)，可以使用間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 的移植，因?yàn)樗鼈兙哂邪l(fā)揮治療作用的內(nèi)在能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞是多能干細(xì)胞，具有很高的自我更新能力和多向分化潛能，在一定條件下能夠分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞（圖1）。

間充質(zhì)干細(xì)胞主要來(lái)源于脂肪組織（AT）、骨髓（BM）、臍帶血（UCB）和臍帶（UC）。間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的潛力。MSCs可以通過(guò)腦內(nèi)注射 (IC)、腦池內(nèi)/腦室內(nèi)注射 (ICV)、鼻內(nèi)遞送 (IN) 和血管內(nèi)遞送途徑遞送，例如靜脈內(nèi)注射 (IV) 或動(dòng)脈內(nèi)輸注 (IA)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中（中風(fēng)）的作用機(jī)制

值得注意的是，在中風(fēng)發(fā)作時(shí)給予的治療通常旨在減少損傷，而在中風(fēng)后數(shù)天至數(shù)周開始的治療往往會(huì)促進(jìn)修復(fù)。以下部分將根據(jù)最近的研究說(shuō)明MSCs的機(jī)制和參與中風(fēng)治療的主要蛋白質(zhì)。這包括通過(guò)免疫調(diào)節(jié)減輕炎癥、釋放營(yíng)養(yǎng)因子以促進(jìn)治療效果、誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、減少梗死體積、替換受損細(xì)胞和分泌細(xì)胞外載體 (EV)，這些都發(fā)揮治療作用（表1）。

通過(guò)免疫調(diào)節(jié)減輕炎癥：中風(fēng)后，小膠質(zhì)細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，并采用吞噬表型分泌促炎細(xì)胞因子。當(dāng)MSC被移植到動(dòng)物模型中時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)并影響細(xì)胞因子的表達(dá)。一方面，MSCs可以增加抗炎細(xì)胞因子的分泌，如白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素10（IL-10）和腫瘤壞死因子β（TNF-β）。另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可以降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，包括白細(xì)胞介素-1（IL-1）、干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和膜輔因子蛋白-1 (MCP-1)。通過(guò)調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子，MSCs影響了涉及免疫細(xì)胞和免疫反應(yīng)的幾種途徑，以減少炎癥。

釋放營(yíng)養(yǎng)因子以促進(jìn)治療效果：間充質(zhì)干細(xì)胞釋放或刺激釋放與中風(fēng)治療機(jī)制相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)因子。這些營(yíng)養(yǎng)因子不僅包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，還包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子（VEGF) 和血小板衍生生長(zhǎng)因子 (PDGF)。

MSCs分泌的這些營(yíng)養(yǎng)因子可以減少梗死體積，防止神經(jīng)元凋亡，增加神經(jīng)元增殖，誘導(dǎo)血管生成。移植后，間充質(zhì)干細(xì)胞從病灶外的血管系統(tǒng)遷移到梗死區(qū)域，通過(guò)分泌BDNF來(lái)減少梗死體積。MSCs和BDNF基因修飾的MSCs都可以減少梗死體積并改善神經(jīng)發(fā)生，但后者的效果更明顯，因?yàn)橐浦矓y帶BDNF基因的MSCs在中風(fēng)后的關(guān)鍵時(shí)期保持高水平的BDNF。

誘導(dǎo)血管生成：間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，血管生成素的表達(dá)和缺血性腦組織的血管密度明顯增加。

為此，間充質(zhì)干細(xì)胞在腦卒中的治療中具有促血管生成作用，主要是通過(guò)促進(jìn)生長(zhǎng)因子分泌和結(jié)合趨化因子的機(jī)制。腦血管再生對(duì)中風(fēng)患者至關(guān)重要，因此需要深入研究相關(guān)機(jī)制，以防止未來(lái)患者病情惡化和其他不良后果。

促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生：間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的第一種方式涉及增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞的增殖。簡(jiǎn)而言之，缺血邊界區(qū) (IBZ) 的神經(jīng)可塑性和神經(jīng)增殖增強(qiáng)是BMSC治療可導(dǎo)致卒中后功能恢復(fù)的機(jī)制之一。MSC治療后，梗死區(qū)域周圍的BrdU (+) 細(xì)胞顯著增加，這可能表明更多的細(xì)胞增殖。

促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生是MSC治療的重要機(jī)制，通過(guò)修復(fù)受損部位使患者從中風(fēng)中恢復(fù)。然而，由于神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）再生能力有限，生理環(huán)境復(fù)雜，其修復(fù)效果并不理想。因此，MSCs可以通過(guò)產(chǎn)生不同種類的營(yíng)養(yǎng)因子和抗凋亡分子來(lái)促進(jìn)NSCs向神經(jīng)元的分化。因此，未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于開發(fā)與NSC相關(guān)的MSC細(xì)胞療法，以促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)。

減少梗塞體積：MSCs減少的梗死體積與細(xì)胞來(lái)源、研究的物種和中風(fēng)后MSC注射的時(shí)間有關(guān)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，ADSCs、BMSCs以及UC-MSCs可以減少大鼠的梗死體積。ADSC治療的小鼠比 BMSC治療的小鼠有更小的梗塞。

更換損壞的細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能有助于腦組織再生，部分原因在于它們?cè)谶m當(dāng)條件下分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的潛力。MSC分化成神經(jīng)元需要兩個(gè)因素。首先是MSCs表達(dá)巢蛋白，巢蛋白是MSCs中相應(yīng)外在信號(hào)的標(biāo)記。第二種是間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)元之間的直接細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，允許整合外在信號(hào)。

幾十年來(lái)，研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

通過(guò)細(xì)胞外泌體治療作用：間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌機(jī)制，具有遺傳調(diào)控信息的EVs可以由MSCs分泌，成為無(wú)細(xì)胞治療的新策略。與神經(jīng)祖細(xì)胞的EVs相比，MSCs的EVs具有更好的治療效果。MSCs的EVs包括Exos和微粒 (MPs)。Exos具有毒性低、免疫原性低、可生物降解、能夠包封內(nèi)源性生物活性分子、能夠穿越血腦屏障等優(yōu)點(diǎn)。目前的研究主要集中在從BMSC、ADSC和有時(shí)UC-MSC中分離出的Exos和MPs的功能。

不良反應(yīng)

許多臨床前研究全面調(diào)查了MSC治療的副作用。據(jù)報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞可以刺激腫瘤生長(zhǎng)，盡管從未在人類中證明腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。實(shí)際上，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的靜脈給藥并沒有導(dǎo)致任何明顯的不良事件，但有一些輕微的不良事件。最近的臨床試驗(yàn)表明，MSC治療是安全的。

近年來(lái)，提高干細(xì)胞治療缺血性卒中療效的方法得到了廣泛的探索。在許多類型的干細(xì)胞中，亞致死低氧暴露顯著增加了細(xì)胞耐受性和再生特性。預(yù)處理的干細(xì)胞表現(xiàn)出更好的細(xì)胞存活率、增加的神經(jīng)元分化、增強(qiáng)的旁分泌效應(yīng)、增加的營(yíng)養(yǎng)支持和改善對(duì)病變部位的歸巢。

總結(jié)

綜上所述，本文總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞在中風(fēng)治療中的作用機(jī)制，如通過(guò)免疫調(diào)節(jié)減輕炎癥、釋放營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)治療效果、誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、縮小梗死體積、替換受損細(xì)胞等。此外，本文還描述了與間充質(zhì)干細(xì)胞治療作用相關(guān)的蛋白質(zhì)和信號(hào)通路，提出了許多間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦卒中的新思路，有望對(duì)未來(lái)的研究有所啟發(fā)和幫助。

參考資料：Zhang, Y.; Dong, N.; Hong, H.; Qi, J.; Zhang, S.; Wang, J. Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Mechanisms for Stroke. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2550. https://doi.org/10.3390/ijms23052550