使用干細胞治療自閉癥的觀點

概述：自閉癥和自閉癥譜系障礙 (ASD) 是復雜的神經發育障礙。ASD的臨床定義是溝通、社交技能以及重復和/或限制性興趣和行為方面的缺陷。隨著ASD患病率的迅速增加，對自閉癥有效療法的需求是生物醫學研究的重點。

目前可用的藥物不針對核心癥狀，可能有明顯的不良副作用，主要是緩解消極行為。分子和再生干預的發展正在迅速發展，醫學對干細胞療法寄予厚望。細胞可以設計為針對觀察到的ASD的分子機制，即異常的神經遞質調節、活化的小膠質細胞、線粒體功能障礙、血腦屏障破壞和慢性腸道炎癥。目前，干細胞的旁分泌、分泌組和免疫調節作用似乎是ASD治療應用的可能機制。

本綜述將重點關注各種類型干細胞治療自閉癥的潛在用途：胚胎干細胞、誘導多能干細胞、胎兒干細胞和成體干細胞作為治療自閉癥的靶點。

自閉癥譜系障礙：概述

根據美國精神病學協會出版的《精神疾病診斷和統計手冊》（DSM-IV），自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復雜、嚴重、異質的神經發育障礙。自閉癥的核心特征是社交互動和溝通技巧功能障礙、興趣受限、重復和刻板的言語和非言語行為。

一些生化和細胞事件與ASD相關：氧化應激、內質網應激、甲基化能力降低、谷胱甘肽產生受限、線粒體功能障礙、腸道菌群失調和炎癥、有毒金屬負荷增加、解毒受損和大腦內在免疫系統失調（包括自身免疫和神經膠質細胞的激活）。盡管有大量證據表明自閉癥發展過程中存在潛在的免疫毒理學事件，但ASD發病機制和病理生理學的確切起源仍有待充分闡明。

同樣，目前批準的藥物療法未能解決記錄在案的生物學異常，而僅針對特定的行為癥狀（即激動或多動）。其他可用的ASD治療方法可分為行為、營養和生物醫學方法，但尚未普遍接受明確的標準方法。由于很少有控制良好的臨床試驗，臨床醫生面臨著基于有限生物標志物制定個性化干預措施的復雜挑戰。在ASD中觀察到的表觀遺傳、神經免疫學和環境變化的新發現表明，干細胞療法可能成為治療自閉癥綜合征的潛在干預措施，同時加強未來自閉癥管理的早期干預。

干細胞治療自閉癥的特性

人們普遍認為，干細胞療法代表了分子和再生醫學的未來，用于治療原本無法治愈的人類疾病。干細胞也適用于開發基于細胞的患者特異性藥物療法。因此，希望干細胞為ASD提供新的治療選擇。在ASD中觀察到的免疫和神經失調為干細胞療法提供了特定的目標。

干細胞具有幾個有用的特性，這表明ASD有潛在的治療應用。這些是

1、它們的自我更新能力：干細胞能夠產生更多相同的干細胞；

2、分化過程：通過它，細胞產生更多的分化細胞；

3、旁分泌調節功能：干細胞合成并釋放出復雜的可植入“生物藥”，能夠調節受體的細胞分化、組織器官修復和抗炎作用。干細胞的細胞類型和程序決定了其潛在的旁分泌藥理學。

干細胞的生物制藥：干細胞的這些旁分泌功能（即生物藥學或分泌組）引起了很多關注 。已經有人提出，在基于ASD細胞的治療中，可以通過干細胞介導的積極作用通過營養和免疫調節特性來實現。

移植的干細胞（無論是自體的還是供體的）能夠通過兩種建議的機制影響受體免疫系統：

細胞間接觸激活機制，移植的干細胞通過該機制將促炎巨噬細胞轉換為抗炎巨噬細胞；旁分泌-分泌活動，值得注意的是，ASD與顯著的免疫改變和促炎細胞因子過度產生有關。

我們提出，通過這些機制，干細胞可以同時平衡免疫系統異常，同時激活受損組織內的內源性恢復機制，促進功能缺陷的恢復。移植干細胞替代受體細胞雖然可能有益，但不是有效干細胞治療的必要先決條件，因為這些其他機制可能具有足夠的恢復性。

胚胎干細胞治療自閉癥

除了倫理爭議之外，胚胎干細胞 (ESC) 是源自胚胎發育早期階段的多能干細胞。胚胎干細胞是從囊胚期植入前胚胎的內細胞團中獲得的，即桑椹胚期的單個卵裂球。它們的多能性意味著分化成所有三個潛在胚層的能力：外胚層、中胚層和內胚層。

在ASD中，已經證明免疫細胞比率的改變有時與T淋巴細胞數量的減少有關。ESCs分化成造血細胞譜系的能力，產生免疫系統的所有血細胞類型和亞型（即T細胞、NK細胞和樹突細胞），可用于免疫改變的病理，如ASD ，這需要以抗原特異性方式誘導免疫反應。有人對ESC的使用提出了一些擔憂。迄今為止，ESC的安全性、有效性和長期益處都不是最理想的。體內植入未分化的ESC后看到的畸胎瘤形成及其無法控制的細胞增殖提供了一些關鍵問題，阻礙了胚胎干細胞移植的臨床轉移。

迄今為止，與使用成體干細胞進行的大量試驗相比，僅使用ESC進行的I期臨床試驗有證據。

最近，倫敦國王學院已將純種人類胚胎干細胞 (hESCs) 存入英國干細胞庫，其純度可能足以用于治療。這些hESC被認為是在經過認證的制造條件下生產的高質量和“臨床級”細胞，無需使用任何通常需要的動物細胞或產品。

胎兒干細胞治療自閉癥

胎兒干細胞 (FSC) 是駐留在胎兒組織內的亞群。除FSC外，胎兒衍生的組織通常還包含定型和分化細胞。這些胎兒組織及其相關的FSC分為3個亞型：外胚層（包括腦）、中胚層和內胚層。它們具有很大的臨床應用潛力；因為它們具有間充質干細胞中發現的免疫調節功能，但表現出更大的擴增能力和增強的可塑性。事實上，胎兒干細胞比新生兒和成人細胞更快速、更容易和更有效地重編程為多能性。這些因素可能有助于同種異體胎兒干細胞移植在治療自閉癥中的成功。

據報道，胎兒間充質干細胞發揮強大的免疫調節作用，具有穩定的表型，并且表現出較少的衰老。此外，與ESC不同，它們不能在移植后形成畸胎瘤，而是從原本會被丟棄的組織中獲得。

胎兒組織移植已成為神經退行性疾病患者潛在的對癥治療和疾病管理選擇。從妊娠早期人類胎兒分離的細胞在移植后具有存活的能力，獲得成熟的神經元表型，并介導功能效應。FSC的益處可能是由于對宿主組織（特別是免疫、腦和胃腸道組織）的旁分泌營養作用，而不是細胞替代。FSC能夠產生和釋放幾種可擴散的神經營養和生長因子。它們抑制促炎細胞因子的能力是可能應用于ASD治療的另一個關鍵作用機制。

成體干細胞類型

間充質干細胞：間充質干細胞 (MSCs) 移植或自體再植入可能是再生醫學未來的有用治療工具。它們是中胚層來源的自我更新前體細胞，主要存在于兒童和成人的骨髓和脂肪中，可分化為骨髓的骨、脂肪、軟骨和基質細胞。

我們已經討論了間充質干細胞治療自閉癥的作用機制。

簡而言之，間充質干細胞可以刺激宿主受損組織中的可塑性反應，合成和分泌促進存活的生長因子，通過提供局部再神經支配來恢復突觸遞質的釋放，整合到現有的神經和突觸網絡中，并恢復可塑性。間充質干細胞的旁分泌作用似乎是間充質干細胞移植帶來的功能益處最合理和合理的機制。事實上，間充質干細胞能夠產生大量的營養和生長；這些生物因子可以激活受損組織內的內源性恢復機制，有助于恢復因損傷而喪失的功能。

神經干細胞

用于治療神經系統疾病的另一種有前途的干細胞類型是特定的神經干細胞 (NSC) 或神經祖細胞 (NPC)。神經干細胞可以從胎兒和成體干細胞中分離出來。這些多能細胞顯示出自我更新能力，并能夠產生哺乳動物中樞神經系統的多種細胞類型。整合到神經組織、替換受損細胞和重建神經回路的能力是NSCs的主要特征，具有治療自閉癥的潛在用途。

在自閉癥中，興奮性和抑制性皮層神經元會導致小柱結構異常和皮層功能失衡。一小部分ASD患者表現出幾個突觸相關基因的損傷。移植的NPC可以通過其對大腦微環境變化的局部貢獻來促進神經組織修復。

結論

干細胞療法為自閉癥提供了一種需要的新型治療方式。幾種干細胞類型可能適用于自閉癥治療。其中，神經干細胞和間充質干細胞似乎表現出一些生物學優勢。然而，基于細胞的療法的長期安全性尚未確定，迫切需要臨床前動物模型來推進這一研究領域。

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