中山大學醫(yī)院：干細胞治療肝衰竭和肝硬化療效與年齡有關(guān)

慢加急性肝衰竭?(ACLF)?仍然是一個全球性的健康問題。乙型肝炎病毒?(HBV)?感染是ACLF和肝硬化的最常見原因。

因此，HBV相關(guān)的終末期肝病主要包括肝功能衰竭和失代償期肝硬化。由于其進展迅速且預后不良，終末期肝病的唯一治愈方法是原位肝移植?(OLT)?。供體肝臟短缺、移植風險和移植后長期使用免疫抑制劑限制了肝移植的應用。因此，為HBV相關(guān)的終末期肝病患者尋找新的治療方法顯得尤為迫切。

近年來，干細胞移植技術(shù)對改善終末期肝病患者具有巨大潛力。許多基礎(chǔ)和臨床研究提供的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭和肝硬化是安全有效的。

我科前期研究結(jié)果表明，異基因骨髓間充質(zhì)干細胞對HBV相關(guān)ACLF患者有效且安全。但其他學者也提出了MSCs類型、輸注方式、輸注劑量、輸注時間等一系列影響間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭和肝硬化療效的因素。然而，幾乎所有的研究都只關(guān)注與間充質(zhì)干細胞相關(guān)的因素。影響間充質(zhì)干細胞治療效果的受體因素較少受到關(guān)注。

在臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭和肝硬化的臨床研究中，間充質(zhì)干細胞治療的效果受年齡的影響是不可避免的。目前關(guān)于受體年齡對間充質(zhì)干細胞治療效果的影響的數(shù)據(jù)有限。

最近，中山大學第三附屬醫(yī)院生物治療中心的研究人員，在《Stem?Cell?Research?&?Therapy》上發(fā)表了一篇題為：“干細胞治療肝衰竭和肝硬化療效與年齡有關(guān)”的臨床試驗綜述。

結(jié)果：64名ACLF患者和59名LC患者參加了這項研究。與B、C組患者相比，A組患者在ALT、AST、TBIL、AFP、PTA和MELD評分水平方面均無明顯優(yōu)勢。

然而，在輸注UCMSC4周后，C組患者TBIL和ALT水平的中位下降和累積下降幅度大于D組患者。

對于老年患者（≥45歲），ACLF患者TBIL的累積下降和中位下降明顯大于UCMSC治療后的LC患者。然而，在UCMSC治療期間，ACLF患者ALT水平的中位下降明顯大于LC患者。

詳細結(jié)果表單

A組和B組：臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢加急性肝衰竭患者效果對比分析

UCMSCs對ACLF患者的治療效果因ACLF組患者的年齡而異。為了了解患者年齡是否影響UCMSCs的療效，我們比較了A組（年齡<45歲）與B組（年齡≥45歲）在慢加急性肝衰竭患者中的結(jié)果（圖1）。

A組：肝功能衰竭患者（年齡<45歲）；B組：肝功能衰竭患者（年齡≥45歲）；TBIL總膽紅素。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療對C組和D組肝硬化患者的療效比較分析

為了解患者年齡是否影響UCMSCs在肝硬化患者中的療效，我們比較了C組（年齡<45歲）與D組（年齡≥45歲）的結(jié)果，療效因患者年齡而異（圖2）。 

在第1周至第4周和第4周，C組（年齡<45歲）的ALT水平的中位數(shù)和累積下降幅度大于D組（年齡≥45歲）（p<0.05）。然而，在其他三個時間點沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異。

同樣，C組MELD評分在W4-W12的中位數(shù)下降幅度也大于D組，并且在W24累積下降幅度大于D組（p?<0.05）（表3和4）。

表3臍帶間充質(zhì)干細胞對各參數(shù)中位下降的療效對比分析

ALT丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、AST谷氨酸-草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶、TBIL總膽紅素、PTA凝血酶原時間活性、終末期肝病MELD模型、 AFP甲胎蛋白。BD B組對比D組，CD組C對比D組。

表4UCMSCs對各參數(shù)累積下降的療效對比分析

臍帶間充質(zhì)干細胞治療年輕ACLF患者與年輕肝硬化患者效果比較分析

為了研究UCMSCs對年輕ACLF衰竭或肝硬化患者的治療效果，我們比較了A組和C組的結(jié)果（圖3）。

A組和C組之間TBIL水平的中位數(shù)下降。A組和C組之間TBIL水平的累積下降。A組：肝衰竭患者（年齡<45 歲）；B組：肝硬化患者（年齡<45歲）；TBIL總膽紅素。

間充質(zhì)干細胞治療老年ACLF患者與老年肝硬化患者效果比較分析

為了進一步了解UCMSCs對老年HBV相關(guān)ACLF合并肝硬化患者的治療效果，我們將ACLF組（B組）中45歲及以上患者的結(jié)果與老年肝硬化患者（組D)（圖4）。

a B組和D組之間TBIL水平的中位數(shù)下降。B組：肝功能衰竭患者（年齡≥45歲）；D組：肝硬化患者（年齡≥45歲）；TBIL總膽紅素。

討論

我們前期的研究結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細胞對乙肝相關(guān)的肝衰竭和肝硬化也有很好的治療作用，并且可以通過延長干細胞療程來增強其治療效果。

間充質(zhì)干細胞治療肝衰竭的主要機制：間充質(zhì)干細胞可通過細胞遷移到肝臟部位、肝原性分化、免疫調(diào)節(jié)和旁分泌機制來促進肝臟再生和修復肝損傷。

在體內(nèi)，MSCs對肝細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化和抗凋亡作用。

本次臨床研究表明影響干細胞移植治療肝衰竭和肝硬化的因素包括有：確定最佳干細胞來源、干細胞移植的最佳途徑以及注射干細胞的劑量和頻率。其中間充質(zhì)干細胞受體的微環(huán)境會影響間充質(zhì)干細胞的移植治療的療效。需要考慮可能影響間充質(zhì)干細胞治療效果的受體因素（受試者年齡）。根據(jù)我們以往的研究表明，通過延長療程來增加間充質(zhì)干細胞的用量，可以提高間充質(zhì)干細胞在肝硬化患者中的療效。

因此，同樣的UCMSC治療肝硬化患者未能達到治療肝衰竭患者同樣滿意的效果；年齡≥45歲的肝硬化患者尤其需要考慮個體化精準治療。

小結(jié)：總之，干細胞對乙肝相關(guān)的慢加急性肝衰竭和肝硬化的治療效果在一定程度上因患者年齡而異。在臍帶間充質(zhì)干細胞臨床使用之前評估患者年齡是必要的。個性化精準干細胞治療對于乙肝相關(guān)終末期肝病患者至關(guān)重要。

參考資料：

Zhang, K., Sun, H., Cao, H. et al. The impact of recipient age on the effects of umbilical cord mesenchymal stem cells on HBV-related acute-on-chronic liver failure and liver cirrhosis. Stem Cell Res Ther 12, 466 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02544-x.

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