腎臟疾病，尤其是急性腎損傷 (AKI) 和慢性腎病 (CKD)，是全球重大的健康挑戰(zhàn)。這些疾病會損害腎臟功能并導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括心血管疾病，這進(jìn)一步加劇了公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其再生和免疫調(diào)節(jié)特性，在治療腎臟疾病方面具有巨大的潛力。

最新綜述：間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的機(jī)制、臨床應(yīng)用和未來方向

今日分享，期刊雜志《Stem Cells International》在2024年12月11日刊發(fā)了一篇關(guān)于“間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的敘述性回顧：機(jī)制、臨床應(yīng)用和未來方向”的文獻(xiàn)綜述^[1]。

該綜述表明間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病治療中有望改善腎臟疾病的治療方法，提高患者的生活質(zhì)量，并確保每位患者都能從間充質(zhì)干細(xì)胞療法中獲得最大益處。

什么是腎臟疾病

腎臟疾病是指影響腎臟功能的各種病理狀態(tài)，腎臟是人體的重要器官，主要負(fù)責(zé)過濾血液中的廢物和多余水分，維持電解質(zhì)平衡，調(diào)節(jié)血壓，以及促進(jìn)紅細(xì)胞生成等。腎臟疾病可以分為兩大類：

1. 急性腎損傷（AKI）：急性腎損傷是腎功能突然下降的情況，可能由于腎臟供血不足、腎臟受到毒素?fù)p傷或由于尿路阻塞等原因引起。AKI可能迅速惡化并危及生命，需要緊急治療。

2. 慢性腎臟病（CKD）：慢性腎臟病是指腎臟功能逐漸喪失的疾病，通常發(fā)展緩慢，可能需要數(shù)年時間才會發(fā)展到嚴(yán)重的腎功能衰竭。CKD的原因包括糖尿病、高血壓、腎小球腎炎、多囊腎等。

• 急性腎損傷與慢性腎病：有什么區(qū)別？

腎臟疾病的癥狀可能包括尿量變化、尿液顏色或成分異常、水腫（尤其是腳踝和眼睛周圍）、疲勞、惡心、嘔吐、瘙癢、肌肉抽搐和骨痛等。

傳統(tǒng)手段治療腎病疾病的局限性

治療腎臟疾病的方法取決于疾病類型和嚴(yán)重程度，可能包括藥物治療、生活方式改變、透析和腎移植等。

然而，雖然藥物治療可以減緩CKD進(jìn)展，但無法逆轉(zhuǎn)腎臟損害，并且長期使用可能會引起不良反應(yīng)。

腎移植是CKD最可行的治療方法之一；然而，它受到供體腎臟可用性的限制，并且存在急性和慢性排斥風(fēng)險，可能導(dǎo)致供體腎功能障礙和接受者危及生命的并發(fā)癥。用于預(yù)防器官排斥的免疫抑制劑也可能引起感染和其他并發(fā)癥。用于治療AKI和CKD的傳統(tǒng)血液透析不能完全替代所有腎臟功能，也不能促進(jìn)受損腎臟的修復(fù)。

長期依賴血液透析可能會導(dǎo)致血管通路問題和感染風(fēng)險增加。AKI的進(jìn)展與免疫系統(tǒng)激活密切相關(guān)，其中炎癥反應(yīng)在疾病發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。例如，炎癥細(xì)胞的浸潤和細(xì)胞因子的釋放會加劇腎臟損傷和纖維化。目前的治療方法有限，無法顯著逆轉(zhuǎn)腎臟損傷或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞在修復(fù)腎臟損傷的作用機(jī)制

在此背景下，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 因其自我更新、分化能力以及再生和免疫調(diào)節(jié)特性而聞名，已成為治療腎臟疾病的一種有前途的策略。

間充質(zhì)干細(xì)胞在改善腎臟損傷中的作用

1. MSC對腎臟炎癥和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用：

• MSC可以通過抑制樹突狀細(xì)胞（DC）的成熟來減輕腎臟炎癥，降低腎臟中CD103陽性DC的表達(dá)。它們還可以通過轉(zhuǎn)移自身的線粒體來誘導(dǎo)腎巨噬細(xì)胞的抗炎表型。
• MSC通過mTOR通路調(diào)節(jié)失調(diào)的T輔助細(xì)胞17（Th17）和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，從而減輕腎臟免疫反應(yīng)。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的平衡對免疫反應(yīng)至關(guān)重要，mTOR通路的調(diào)節(jié)可能影響這一平衡。

2. miRNA在腎臟纖維化中的作用：

• miRNA作為轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子，參與了腎臟纖維化的進(jìn)展。MSC可以分泌含有miRNA的外泌體或直接釋放miRNA來改善腎臟纖維化。
• 研究表明miRNA通過調(diào)控膠原沉積、纖維連接蛋白表達(dá)、間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及轉(zhuǎn)化生長因子β對腎臟的作用，參與腎臟纖維化的發(fā)生和進(jìn)展。

3. HGF和TSG-6在抗纖維化中的作用：

• MSC釋放的肝細(xì)胞生長因子（HGF）和腫瘤壞死因子刺激基因6（TSG-6）可以減輕結(jié)腸輻射誘導(dǎo)的纖維化，它們通過減少平滑肌細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞的活化來限制纖維化。

• HGF和TSG-6的互補(bǔ)作用證實(shí)了這兩個基因在抗纖維化中的潛在重要性。

這些機(jī)制表明MSC在減輕炎癥和免疫介導(dǎo)的腎臟損傷方面具有重要潛力，miRNA和抗纖維化因子如HGF和TSG-6在調(diào)節(jié)腎臟纖維化進(jìn)程中也起著關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)對于恢復(fù)不佳的AKI進(jìn)展為CKD或由于其他原因?qū)е翪KD進(jìn)展的情況至關(guān)重要，因為腎臟纖維化是這些疾病的潛在病理。

干細(xì)胞成為治療腎病疾病的新曙光

本綜述旨在探索間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟治療中的基礎(chǔ)研究和臨床試驗，分析其治療機(jī)制，并討論其臨床應(yīng)用的潛在挑戰(zhàn)。我們還討論了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腎臟疾病臨床試驗中的應(yīng)用，包括其安全性、影響和患者結(jié)果。圖1說明了間充質(zhì)干細(xì)胞的各種組織來源、它們產(chǎn)生的分泌因子以及它們在腎臟疾病背景下的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)中的作用。

01間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病中的臨床前見解

越來越多的證據(jù)支持MSCs在治療腎臟和其他疾病方面的潛力。多項體外和體內(nèi)研究證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性腎損傷和慢性腎病方面的治療作用，涉及多種機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞在急性腎損傷治療中的應(yīng)用

腎小管上皮細(xì)胞 (TEC) 是AKI的主要靶細(xì)胞；由于它們廣泛表達(dá)Toll樣受體，因此在腎臟的先天免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。MSC可通過調(diào)節(jié)Th17和Treg細(xì)胞之間的平衡來顯著改善急性腎損傷。

此外，研究還表明，MSC可以激活腎臟祖細(xì)胞/干細(xì)胞的修復(fù)特性，抑制促炎細(xì)胞因子表達(dá)，中斷細(xì)胞間串?dāng)_，抑制促炎單核細(xì)胞浸潤，并阻斷Th17細(xì)胞浸潤，從而減輕腎臟纖維化，最終減少腎臟損傷。這些結(jié)果證明了MSC在治療AKI方面的潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞在慢性腎病治療中的應(yīng)用

慢性腎病的常見病因包括慢性腎炎、糖尿病腎病 (DKD) 和狼瘡性腎炎 (LN)，其中涉及自身免疫反應(yīng)、代謝紊亂、炎癥和腎小球損傷等多種因素。缺血和纖維化是CKD進(jìn)展的主要因素，導(dǎo)致腎組織不可逆的損傷和功能衰退，使治療復(fù)雜化并延遲可觀察到的治療結(jié)果，對CKD治療策略的設(shè)計和解釋帶來挑戰(zhàn)。

最近的研究表明MSCs具有促進(jìn)血管生成的能力，例如，對缺血條件下的MSCs的研究表明它們能夠分泌各種促血管生成因子，從而增強(qiáng)血管形成并改善組織灌注。MSCs促進(jìn)血管形成的能力進(jìn)一步凸顯了其在治療CKD中的治療潛力。

MSC能夠增強(qiáng)血管形成并減少纖維化，這凸顯了其廣泛的治療潛力，而在應(yīng)對CKD這一主要病因日益加重的DKD負(fù)擔(dān)時，這一點(diǎn)就顯得更為關(guān)鍵。

總之，先前的研究已經(jīng)確定了MSCs在腎臟疾病中的各種治療機(jī)制，包括抗炎、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化、血管生成、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)和自噬機(jī)制。

02間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎臟疾病的臨床進(jìn)展

近年來，研究MSCs在人類身上的應(yīng)用的臨床試驗數(shù)量正在逐漸增加，初步臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了MSCs在治療各種腎臟疾病（包括CKD和AKI）方面的潛力。

干細(xì)胞治療慢性腎病：

此外，2018年的一項為期18個月的單組安全性隨訪研究 (NCT02195323) 表明，給CKD患者注射單劑量自體MSC是安全且耐受性良好的，腎功能無統(tǒng)計學(xué)上顯著變化，有力地證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對慢性腎病患者的臨床安全性^[2]。

2024年3月14日，中國科研人員在期刊《疾病與健康研究最新更新》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病（腎衰竭和多次發(fā)作的腎結(jié)石）》的臨床病例報告。^[3]

本病例報告描述了一名58歲的男性，他有復(fù)發(fā)性腎結(jié)石病史，估計腎小球濾過率 (eGFR) 下降，血尿素氮 (BUN) 升高，血清肌酐升高，擔(dān)心慢性腎病 (CKD) 第3期發(fā)展，在兩個月內(nèi)共接受了四次間充質(zhì)干細(xì)胞治療，每次輸注5.0×108個間充質(zhì)干細(xì)胞。

• 分析顯示，治療五年后顯示沒有復(fù)發(fā)性腎結(jié)石，eGFR、血清BUN和肌酐水平正常，這表明間充質(zhì)干細(xì)胞可以成為一種安全有效的現(xiàn)代慢性腎病和腎結(jié)石治療方法。
• 研究結(jié)果表明，早期診斷和使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療有可能改善腎衰竭，并可能成為預(yù)防未來血液透析或腎移植的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

干細(xì)胞治療急性腎損傷：

2021年3月27日，中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心在行業(yè)期刊《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報》上發(fā)表了一篇關(guān)于“干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究新進(jìn)展”的研究成果[4]。

文章介紹了，研究人員在2008年開展了間充質(zhì)干細(xì)胞用于急性腎損傷的Ⅰ期臨床研究，評價MSC在心臟直視手術(shù)后急性腎損傷患者中應(yīng)用的安全性和有效性。對16例急性腎損傷高危患者，使用干細(xì)胞移植。經(jīng)過6個月的隨訪，腎功能顯著改善，沒有觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。說明干細(xì)胞是一種安全的干預(yù)方法。

一項后續(xù)研究 (NCT03015623) 表明，與血液透析結(jié)合使用的生物反應(yīng)器中的MSC改善了AKI患者的腎損傷標(biāo)志物和炎癥。Swaminathan等人的后續(xù)研究還表明，優(yōu)化MSC的治療方式可以顯著提高其治療效果。

此外，一項于2021年啟動的正在進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗 (NCT04194671) 正在研究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對重度急性腎損傷患者的影響[5]。

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎：

2010年的一項先導(dǎo)性臨床研究（NCT00698191）的結(jié)果提示，難治性狼瘡患者輸注異源性BM-MSC可減輕狼瘡活動性，維持腎功能穩(wěn)定。

2014年的一項多中心前瞻性臨床研究（NCT01741857）顯示，UC-MSC治療活動性和難治性SLE可改善腎功能指標(biāo)，降低狼瘡活動性標(biāo)志物水平。

2022年的一項“異體脂肪間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植治療難治性狼瘡腎炎I期臨床試驗”結(jié)果（IRCT2016090729747N1）顯示，AD-MSC可有效減少LN患者的尿蛋白排泄量和疾病活動性[6]。

一項前瞻性觀察研究涉及接受UC-MSCs治療的狼瘡性腎炎 (LN) 患者外周血，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，患者外周血中存在免疫調(diào)節(jié)變化。具體而言，研究發(fā)現(xiàn)，UC-MSCs通過上調(diào)耐受性樹突狀細(xì)胞 (CD1c陽性樹突狀細(xì)胞) 來抑制狼瘡炎癥反應(yīng)。

干細(xì)胞治療可改善腎移植患者的腎臟功能：

2019年的一項I/II期開放標(biāo)簽臨床試驗 (NCT01429038) 發(fā)現(xiàn)，對腎移植接受者進(jìn)行BM-MSC早期靜脈輸注超過1年可增加Treg細(xì)胞并改善同種異體移植腎功能。

迄今為止關(guān)于應(yīng)用MSCs治療腎移植后慢性同種異體移植排斥反應(yīng)的最廣泛研究 (NCT02563340) 是一項單組I/II期研究，該研究表明靜脈注射來自健康個體的異源BM-MSC是安全的，并且與免疫抑制藥物相結(jié)合可延緩移植器官功能的惡化，這可能是通過MSCs對外周B細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的免疫調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)的。

相反，2022年進(jìn)行的一項針對自體BM-MSC治療慢性腎移植排斥的I/II期臨床試驗 (NCT03585855) 表明，自體BM-MSC治療并未改善移植腎的功能。這可能歸因于使用了來自嚴(yán)重移植物功能障礙和長期接受免疫抑制劑治療的患者的質(zhì)量較差的自體MSC。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病：

2022年一項為期8年的隨機(jī)對照試驗 (RCT) (NCT01374854) 的結(jié)果表明，UC-MSC和成人骨髓單核細(xì)胞聯(lián)合治療可降低1型糖尿病患者糖尿病腎病等慢性并發(fā)癥的發(fā)病率。

2023年，一項針對間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的隨機(jī)臨床試驗 (NCT02585622) 表明，與安慰劑相比，細(xì)胞療法在18個月內(nèi)顯著減緩了eGFR惡化的進(jìn)展[7]。

干細(xì)胞治療其它腎臟疾病：

2020年的一項Ia期劑量遞增臨床試驗 (NCT02266394) 顯示，自體脂肪來源的MSC輸注可增加動脈粥樣硬化性腎血管疾病患者的腎臟灌注和估計的腎小球濾過率 (eGFR)，同時降低炎癥標(biāo)志物和全身血壓。

這些臨床研究揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腎臟疾病方面的巨大潛力。

干細(xì)胞治療腎病的挑戰(zhàn)與未來展望

干細(xì)胞治療為腎臟疾病提供了新的治療機(jī)遇，特別是在改善腎功能、減少并發(fā)癥以及提高患者生活質(zhì)量方面展現(xiàn)出巨大潛力。其通過分化成為腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的功能，從而達(dá)到修復(fù)各種腎損傷，促進(jìn)腎臟分泌，減輕損傷腎臟的炎癥反應(yīng)的目的。

盡管MSCs在治療腎臟疾病方面有著廣闊的前景，但在臨床實(shí)踐中成功應(yīng)用之前，仍需要應(yīng)對和解決一些技術(shù)、生物、監(jiān)管和倫理方面的挑戰(zhàn)。

• 技術(shù)挑戰(zhàn)：細(xì)胞制備和擴(kuò)增、質(zhì)量控制、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化、存儲問題。
• 生物學(xué)挑戰(zhàn)：細(xì)胞異質(zhì)性、細(xì)胞老化、免疫排斥、腫瘤形成風(fēng)險。
• 監(jiān)管和倫理問題：監(jiān)管指南、倫理考慮、患者同意。

未來隨著單細(xì)胞測序、CRISPR/Cas9基因編輯等前沿技術(shù)的進(jìn)步，未來對MSCs的研究將更加深入，探索聯(lián)合治療、個性化治療，以為腎病患者提供更有前景、更安全、不良反應(yīng)更少、治療效果更好的治療方法。最后，治療策略的制定和實(shí)施可能需要腎病學(xué)家、免疫學(xué)家和細(xì)胞治療專家的跨學(xué)科合作和技術(shù)創(chuàng)新。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腎臟中廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵是優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和效率，以及開發(fā)更加個性化的治療方法。這些進(jìn)步有望改善腎臟疾病的治療方法，提高患者的生活質(zhì)量，并確保每位患者都能從MSC療法中獲得最大益處。

參考資料：

[1]:Wang, Yanjun, Luo, Pengli, Wuren, Tana, Narrative Review of Mesenchymal Stem Cell Therapy in Renal Diseases: Mechanisms, Clinical Applications, and Future Directions, Stem Cells International, 2024, 8658246, 11 pages, 2024. https://doi.org/10.1155/sci/8658246

[2]:https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368，2-s2.0-85044268927。

[3]:Wang, S. G. ., Wang, S. M. ., Hsu, M. C. ., & Wang, F. N. . (2024). Mesenchymal Stem Cell Therapy for Chronic Kidney Disease (Renal Failure and Multiple Episodes of Nephrolithiasis): A Case Report. Recent Updates in Disease and Health Research Vol. 4, 19–25. https://doi.org/10.9734/bpi/rudhr/v4/7241B

[4]:干細(xì)胞治療急性腎損傷的研究新進(jìn)展，蔡廣研，中國醫(yī)學(xué)報， 2021年3月27日，第 36卷， 第 06期， 第 21 – 21頁，國際標(biāo)準(zhǔn)時間：10008039，DOI : 10.3760/cma.j.issn.1000-8039.2021.06.131

[5]:Yang Y, Gao J, Wang S, et al Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial

BMJ Open 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622

[6]:Ranjbar A., Hassanzadeh H., and Jahandoust F., et al.Allogeneic Adipose-Derived Mesenchymal Stromal Cell Transplantation for Refractory Lupus Nephritis: Results of a Phase I Clinical Trial, Current Research in Translational Medicine. (2022) 70, no. 2, https://doi.org/10.1016/j.retram.2021.103324, 103324.

[7]:Perico N., Remuzzi G., and Griffin M. D., et al.Safety and Preliminary Efficacy of Mesenchymal Stromal Cell (ORBCEL-M) Therapy in Diabetic Kidney Disease: A Randomized Clinical Trial (NEPHSTROM), Journal of the American Society of Nephrology. (2023) 34, no. 10, 1733–1751, https://doi.org/10.1681/ASN.00000000000001

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