腎移植是終末期腎病患者的首選治療方法，但常常面臨來自受者免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)。隨著時間的推移，許多患者的長期存活率并不理想。雖然強效免疫抑制劑的使用提高了短期存活率，但這些藥物常常伴隨長期毒性，尤其是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可能導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷。因此，科學(xué)家們不斷探索新的治療方法，旨在減少免疫抑制藥物的使用，同時確保移植的安全性。

間充質(zhì)干細胞（MSC）的潛力

間充質(zhì)干細胞（MSC）療法被認為是一種前景廣闊的選擇。研究表明，MSC具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)的特性，使其在實體器官移植中顯示出良好的臨床效果。然而，自體MSC的獲取通常需要時間，并且費用昂貴。因此，使用同種異體MSC成為新的研究方向，尤其是在急性治療中，這種方法具有標(biāo)準(zhǔn)化和即時可用的優(yōu)點。然而，同種異體MSC也存在潛在風(fēng)險，可能引發(fā)供體特異性免疫反應(yīng)，從而影響腎移植效果。

干細胞療法：為腎移植患者帶來減少免疫抑制劑、降低排斥風(fēng)險！

近期在荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（LUMC）進行的Neptune臨床試驗為這一領(lǐng)域帶來了新的突破。這項非隨機、前瞻性、單中心的Ib期研究探索了同種異體骨髓衍生的間充質(zhì)干細胞對腎移植受者免疫系統(tǒng)的影響。

研究設(shè)計概述

Neptune臨床試驗共招募了10名活體腎移植接受者，患者在移植后第25和26周接受了MSC的輸注。所有參與者在這兩天接受了阿侖單抗的誘導(dǎo)治療，并按照由潑尼松、他克莫司（Advagraf）和依維莫司（Certican）組成的三聯(lián)療法進行維持治療。

研究經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得所有參與者的書面知情同意。MSCs的處理在LUMC的GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）設(shè)施中進行，目標(biāo)劑量為每公斤體重1.5×10^6個細胞，注射過程通過外周靜脈進行，持續(xù)30分鐘。在研究期間，研究者為每位患者采集了9個血液樣本，以便評估細胞變化和免疫反應(yīng)。

主要結(jié)果

研究結(jié)果顯示，輸注MSC后第34周，B細胞和CD8+T細胞的數(shù)量顯著增加。這些患者在輸注后未觀察到直接歸因于MSC的不良反應(yīng)，且所有患者的腎功能正常，沒有發(fā)生急性排斥反應(yīng)（BPAR）。在不同時間點的細胞絕對數(shù)量分析中，第34周時B細胞和CD8+T細胞的數(shù)量較第25周明顯增加（均為p=0.027）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，首次輸注后4小時，CD3+DNT細胞數(shù)量顯著下降，但在第二次輸注后未出現(xiàn)類似情況（p=0.010），這表明MSC可能對早期免疫細胞反應(yīng)產(chǎn)生短暫的抑制作用。

細胞表型的變化

研究者使用包含40個標(biāo)記抗體的金屬偶聯(lián)質(zhì)譜流式細胞術(shù)，對輸注前和輸注后4小時的細胞表型變化進行了詳細分析。結(jié)果顯示，75個細胞簇在輸注后4小時表現(xiàn)出顯著差異，多個B細胞和T細胞亞群的數(shù)量顯著增加。特別是，含有CD11b、CD11c、CD38、CD39和Ki67標(biāo)記的亞群在輸注后均顯著增加。這些新生成的免疫細胞不僅具有特定的免疫功能，還能調(diào)節(jié)受者的免疫狀態(tài)，降低排斥反應(yīng)的風(fēng)險。這一發(fā)現(xiàn)為腎移植后患者的長期生存和健康提供了新的希望。

對未來的影響

這一研究成果不僅為腎移植領(lǐng)域帶來了革命性的變化，也為其他類型的器官移植和再生醫(yī)學(xué)研究提供了重要參考。值得一提的，在血液疾病的治療中，異體移植的干細胞或骨髓療法已在其他國家獲得批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床。

例如，日本的TEmcell是一種異體骨髓間充質(zhì)干細胞注射液，定價為868,680日元（約合8,000美元）每袋，一個療程通常需要8袋，成年患者預(yù)計需2到3個療程，總費用約為10萬到15萬美元。美國的Prochymal同樣是一款異體骨髓間充質(zhì)干細胞注射液，療程定價為20萬美元。

我國也一款——艾米邁托賽注射液（人臍帶間充質(zhì)干細胞）已被納入優(yōu)先審批品種名單。將用于治療激素治療失敗的急性移植物抗宿主病（aGVHD），有望將成為國內(nèi)首個獲批的間充質(zhì)干細胞藥物，這些成功的案例為我們的研究提供了有益的借鑒。

相信，隨著研究的不斷深入，我們有望看到更多關(guān)于干細胞在免疫調(diào)節(jié)中的應(yīng)用，以及這一技術(shù)得到更廣泛的臨床實踐中，能夠造福更多患者，顯著改善他們的生活質(zhì)量。

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信息來源：干細胞與基因科學(xué)

Hendriks SH, Heidt S, Reinders MEJ, Koning F and van Kooten C (2024) Allogenic MSC infusion in kidney transplantation recipients promotes within 4 hours distinct B cell and T cell phenotypes. Front. Immunol. 15:1455300. doi: 10.3389/fimmu.2024.1455300

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