人們對干細胞治療糖尿病并發(fā)癥的臨床應用的期望越來越高，因為干細胞移植主要通過血管生成/保護、神經(jīng)伸長/保護和抗炎作用來改善組織病理學異常。

糖尿病神經(jīng)病變、腎病和視網(wǎng)膜病變屬于糖尿病微血管并發(fā)癥，具有共同的發(fā)病和進展機制。除了慢性高血糖引起的代謝異常的四種經(jīng)典機制（多元醇途徑活性增加、晚期糖基化終產(chǎn)物增加、氧化應激增加和蛋白激酶C活性改變）之外，慢性炎癥和衰老也會影響糖尿病的進展。它會引起血流障礙，包括血管內(nèi)皮細胞功能障礙和組織功能障礙。盡管血糖控制對于抑制糖尿病微血管并發(fā)癥很重要，但仍需要更有效的治療方法來改善組織病理學異常。

干細胞治療糖尿病微血管并發(fā)癥的前景

為了抑制和治療糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病和進展，需要一種與復雜的發(fā)病和進展機制相對應的多方面作用的治療方法。近年來，干細胞移植療法有望對心血管、神經(jīng)和炎癥等多種疾病有效。干細胞移植的主要治療機制是血管生成/血管保護、神經(jīng)保護和抗炎作用。由于干細胞移植的這些治療機制與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生機制一致，其治療效果可期。

干細胞移植治療使用多種細胞類型，如骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC）、脂肪間充質(zhì)干細胞、臍帶血間充質(zhì)干細胞、牙髓干細胞（DPSC）和胚胎干細胞/誘導多能干細胞衍生的細胞。特別是間充質(zhì)干細胞，包括DPSCs，易于提取，具有優(yōu)異的自我增殖能力，并能分泌多種因子。間充質(zhì)細胞可以分化為中胚層來源的組織，如骨細胞、軟骨細胞、肌肉細胞和血管細胞，以及分化為外胚層來源的神經(jīng)細胞和一些內(nèi)胚層來源的肝細胞。利用間充質(zhì)干細胞的免疫抑制作用，同種異體間充質(zhì)干細胞治療移植物抗宿主病已應用于臨床，取得了良好的效果。然而，除臨床試驗外，干細胞療法仍處于研究階段，以動物實驗為主。

人們發(fā)現(xiàn)，許多移植的干細胞在一段時間后會從移植部位消失。移植早期階段干細胞的各種分泌組被認為在其效果中發(fā)揮著重要作用。各種類型的干細胞移植治療糖尿病微血管并發(fā)癥的結(jié)果已有報道。許多動物實驗報道干細胞移植改善了糖尿病微血管并發(fā)癥的組織學異常，并通過其血管生成/血管保護、神經(jīng)伸長/保護和抗炎作用顯示出治療效果（圖1）。

干細胞移植治療糖尿病神經(jīng)病變可提高神經(jīng)傳導速度、增加神經(jīng)血流量并改善感覺障礙。組織學檢查表明干細胞移植可改善腓腸神經(jīng)的形態(tài)異常。糖尿病周圍神經(jīng)中坐骨神經(jīng)中單核細胞/巨噬細胞的數(shù)量以及炎癥巨噬細胞相關(guān)基因（例如腫瘤壞死因子-α）的表達增加。

DPSC移植可改善坐骨神經(jīng)的慢性炎癥。移植的大部分給藥部位是后肢骨骼肌；然而，一些報告證實靜脈注射也有一定的效果。MSC的培養(yǎng)上清液含有許多分泌組，體外研究證實給予MSC的培養(yǎng)上清液可以延長背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)突。已證實干細胞移植可改善糖尿病模型的表皮內(nèi)神經(jīng)密度。

在糖尿病腎病中，觀察到形態(tài)異常，例如腎小球肥大、足細胞損傷和丟失、細胞外基質(zhì)增加、系膜細胞增多、腎小球基底膜增厚以及腎小球和間質(zhì)纖維化。干細胞移植治療糖尿病腎病的動物研究主要是在腎包膜下或靜脈內(nèi)進行的。間充質(zhì)干細胞移植降低了血清肌酐水平和尿微量白蛋白尿，以及腎臟中的炎癥細胞浸潤和炎癥。它抑制細胞因子表達，并改善腎小球和基質(zhì)纖維化。

糖尿病視網(wǎng)膜病變的干細胞移植通常涉及玻璃體內(nèi)給藥。由于干細胞移植的血管生成作用，需要關(guān)注糖尿病視網(wǎng)膜病變的加重。然而，在針對糖尿病視網(wǎng)膜病變進行干細胞移植的動物實驗中，沒有觀察到糖尿病視網(wǎng)膜病變的惡化。玻璃體內(nèi)移植間充質(zhì)干細胞可改善視網(wǎng)膜血管功能障礙、視網(wǎng)膜電圖反應和視網(wǎng)膜血管滲漏。間充質(zhì)干細胞移植還增加了視網(wǎng)膜腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞增加后，視網(wǎng)膜腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平降低。

干細胞移植中已經(jīng)研究了幾種方法，例如施用MSC并將其分化為神經(jīng)干細胞。干細胞懸浮液已在許多情況下使用。據(jù)報道，在糖尿病腎病中，將片狀干細胞移植到腎被膜下的方法也有效。然而，由于糖尿病和衰老導致的間充質(zhì)干細胞功能障礙會對移植效果產(chǎn)生不利影響。

據(jù)報道，用藥物或臍帶提取物改善干細胞功能后進行移植，可以提高干細胞移植的效果。使用DPSC（MSC的一種）是避免糖尿病和衰老導致干細胞功能障礙的另一種方法，因為DPSC可以從年輕時因正畸治療而移除的牙齒中分離和培養(yǎng)，并冷凍保存。間充質(zhì)干細胞的免疫抑制作用可能使同種異體移植能夠用于移植物抗宿主病以外的疾病。

如上所述，干細胞移植治療的大部分效果被認為是由移植早期階段移植細胞的分泌組介導的。因此，來自干細胞的分泌組，例如分泌因子、細胞外囊泡和外泌體微核糖核酸的施用已被研究并報道為一種有用的治療方法，其無需使用細胞即可發(fā)揮干細胞移植的效果。

人們對干細胞治療糖尿病微血管并發(fā)癥的臨床應用的期望越來越高，因為干細胞移植主要通過血管生成/保護、神經(jīng)伸長/保護和抗炎作用來改善組織病理學異常。

盡管干細胞種類繁多，但間充質(zhì)干細胞在糖尿病微血管病變方面已被廣泛研究，其安全性已被目前的臨床應用所證實。糖尿病引起的干細胞功能障礙是一個必須解決的問題。由于動物研究表明，干細胞分泌蛋白組對糖尿病微血管并發(fā)癥的治療有效，希望這種方法能夠更接近臨床應用。

參考資料：Naruse K. Prospects of stem cell therapy for diabetic microvascular complications. Journal of Diabetes Investigation. 2023 Jan;14(1):3-5. DOI: 10.1111/jdi.13916. PMID: 36222711; PMCID: PMC9807142.

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