近日，吉林大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌科在《國際醫(yī)學科學雜志》發(fā)表了一篇《干細胞治療糖尿病及其并發(fā)癥中的應用及研究進展》的文章，本文綜述了臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病的優(yōu)勢、作用機制以及臍帶間充質(zhì)干細胞在糖尿病相關并發(fā)癥中的應用和研究進展，為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供更多選擇。

干細胞治療糖尿病及其并發(fā)癥中的應用及研究進展

糖尿病（DM）是最常見的代謝性疾病，由胰腺無法充分分泌胰島素或身體無法有效使用胰島素引起。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟 (IDF) 第9版糖尿病地圖集，到2045年，全球?qū)⒂屑s700.2萬名20-79歲的成年人患有DM1。1型糖尿病 (TIDM) 和2型糖尿病 (T2DM) 是兩種最常見的糖尿病類型。1型糖尿病患者主要采用胰島素替代療法來緩解胰島素絕對缺乏，但可能面臨低血糖和腫瘤發(fā)生的風險。人胰島移植是治療T1DM的有效方法，該病伴有低血糖意識受損和嚴重低血糖發(fā)作。

然而，由于供體胰島的短缺和免疫排斥反應，胰島移植的臨床應用可能受到很大限制。藥物治療是T2DM患者的重要治療方式，但其副作用（如腹瀉、惡心、嘔吐和貧血）和藥品價格仍有待調(diào)查。同時，持續(xù)的高血糖會導致眼睛、腎臟、心臟、血管和神經(jīng)的慢性損傷或功能障礙，干預糖尿病及其并發(fā)癥和降低死亡率迫在眉睫。

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病及其并發(fā)癥的研究進展

間充質(zhì)干細胞（MSC）因其自我更新能力、多譜分化能力、組織損傷修復、缺乏共刺激分子等諸多優(yōu)點而被廣泛應用于各種細胞療法中。人臍帶間充質(zhì)干細胞（HUC-MSCs）來源豐富，倫理爭議少，感染風險低，增殖分化能力強，免疫原性極低，使其在糖尿病治療中具有獨特的優(yōu)勢。最近，與臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病相關的研究迅速發(fā)展。

臍帶間充質(zhì)干細胞的來源

臍帶血（UCB）是一種寶貴的干細胞來源。通過酶消化可從新生兒臍帶中分離出MSC，并顯示經(jīng)典MSC表面標志物的陽性表達。臍帶包括臍動脈、臍靜脈、沃頓膠（WJ）和圍繞粘液結締組織的羊膜外上皮。MSC可以從臍帶的不同部位分離，包括血液、臍下靜脈內(nèi)皮和WJ。研究人員成功地從人臍靜脈沃頓膠原血管的血管周圍層分離并培養(yǎng)了間充質(zhì)干細胞。

間充質(zhì)干細胞也可以從非血管周圍區(qū)域（羊膜下）分離。人羊膜細胞產(chǎn)生的血小板衍生生長因子（PDGF）可誘導細胞從血管系統(tǒng)遷移至羊膜。人類臍帶是豐富的間充質(zhì)干細胞來源。

臍帶間充質(zhì)干細胞的優(yōu)點

臍帶間充質(zhì)干細胞在治療糖尿病方面具有顯著的優(yōu)勢，包括：

• 1、來源豐富、易于采集、易于保存和運輸；
• 2、分離容易、純度高、無致瘤性；
• 3、高放大潛力；
• 4、凍干和回收后的功能穩(wěn)定性 ; 
• 5、收集對捐贈者沒有不利影響，并且避免了道德問題 ; 
• 6、病原微生物感染、傳播概率低。相比之下，骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）病毒感染的風險很高，并且隨著年齡的增長，細胞數(shù)量和增殖/分化能力會顯著下降。
• 7、更原始和增殖的分化能力。與BM-MSCs相比，HUC-MSCs具有更高的胰腺分化潛能和增殖能力。與牙髓源性間充質(zhì)干細胞（PU-MSCs）和脂肪組織源性間充質(zhì)干細胞（AD-MSCs）相比，HUC-MSCs在改善T2DM糖脂代謝紊亂方面的功效最強。
• 8、極低的免疫原性。

總之，HUC-MSC是糖尿病細胞治療的理想細胞來源。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療糖尿病的可能機制

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病是基于細胞的治療方法，由于其自我更新、分化潛力和免疫抑制特性，在糖尿病中顯示出顯著的治療效果。

間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的安全性和有效性-文獻綜述

大量研究表明，臍帶間充質(zhì)干細胞是治療糖尿病的一種新策略，其可能的機制包括：

• 歸巢到受損的胰腺，通過局部營養(yǎng)和分泌旁分泌因子發(fā)揮作用；
• 分化為胰島素產(chǎn)生細胞（IPC）；
• 逆轉(zhuǎn)β細胞（β細胞）去分化，從而減輕β細胞功能障礙，保護胰島β細胞；
• 促進胰島β細胞再生；
• 分泌抗炎細胞因子并調(diào)節(jié)巨噬細胞表型，從而減輕胰島β細胞炎癥；
• 增強靶組織的胰島素敏感性，改善胰島素抵抗（圖1）。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療其他類型的糖尿病

近年來，隨著再生醫(yī)學研究的進展，臍帶間充質(zhì)干細胞可能為其他類型的糖尿病提供新的治療選擇。

胡等人發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細胞治療可以在較長時間內(nèi)恢復新發(fā)1型糖尿病患者殘余胰島β細胞的功能。這表明臍帶間充質(zhì)干細胞的植入有望成為治療新發(fā)T1DM的有效策略。

楊等人發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細胞可以減少重癥急性胰腺炎 (SAP) 大鼠的炎癥反應并減輕胰腺損傷。孔等人發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細胞通過AKT-mTOR-S6K1信號通路改善大鼠慢性胰腺炎，這為臍帶間充質(zhì)干細胞治療胰腺炎的臨床應用提供了基礎。

2019年，HucMSC-ex遞送外源性miR-145-5p來抑制胰腺導管腺癌進展，表明HUC-MSC在胰腺外分泌疾病中具有治療作用。此外，臍帶間充質(zhì)干細胞移植可以有效緩解妊娠期糖尿病（GDM）患者的體重減輕癥狀，降低血糖水平，提高后代存活率。然而，已經(jīng)表明GDM會對臍帶間充質(zhì)干細胞的增殖能力和活力產(chǎn)生不利影響。因此，為了解決這種情況，確定提高臍帶間充質(zhì)干細胞存活、減少細胞凋亡和促進增殖的條件至關重要。

總之，間充質(zhì)干細胞療法提供了一種治療糖尿病的新方法，在基礎和臨床試驗中均顯示出顯著的療效。臍帶間充質(zhì)干細胞表現(xiàn)出在歸巢和旁分泌作用的促進下向受損胰島遷移的能力，從而發(fā)揮修復作用。此外，它們還誘導分化為IPC，替代受損的胰島β細胞，并能夠分泌C肽和胰島素。它們還可以抵抗β細胞去分化，從而保護胰腺β細胞，并促進胰島β細胞再生和結構復興，從而增強胰島β細胞功能。它們的影響延伸至免疫細胞，包括巨噬細胞、DC、NK細胞、中性粒細胞和T細胞，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性。這種治療方式還通過針對胰島素反應器官來改善胰島素抵抗。

總之，HUC-MSC協(xié)同作用的集體機制最終改善了糖尿病癥狀（表1）。

然而，間充質(zhì)干細胞的歸巢率仍然有限，因此需要進一步研究以提高其歸巢率，提高其移植后的存活率，并優(yōu)化整體療效和安全性。值得注意的是，當代研究工作通過對間充質(zhì)干細胞的先發(fā)性治療（包括低氧預處理）增強了糖尿病治療的功效。雖然目前的研究產(chǎn)生了有希望的臨床結果，但全方位的最佳療效值得更深入的探索。

臍帶間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病并發(fā)癥

干細胞治療糖尿病腎病

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最嚴重的并發(fā)癥之一，也是終末期慢性腎臟病的主要原因。臍帶間充質(zhì)干細胞主要通過促進旁分泌機制發(fā)揮作用，如促有絲分裂、抗纖維化、抗炎、抗氧化、抗凋亡、細胞保護和免疫調(diào)節(jié)。臍帶間充質(zhì)干細胞移植有望成為預防和治療DN的有效治療方法。

安等人發(fā)現(xiàn)HUC-MSC可以降低DN非人靈長類動物的血糖，改善腎功能和腎組織病理學變化。方等人發(fā)現(xiàn)HUC-MSCs分泌的IGF-1促進腎小管細胞增殖并減少細胞凋亡，從而對腎臟發(fā)揮保護作用。

干細胞治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是工作年齡人群視力障礙和失明的常見原因。微血管病變和炎癥反應是DR的關鍵組成部分。近年來，間充質(zhì)干細胞因其組織損傷修復治療、抗炎作用和促血管生成作用而受到越來越多的關注，為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變提供了潛在的選擇。HUC-MSCs通過上調(diào)脂聯(lián)素（APN）和神經(jīng)營養(yǎng)素-4（NT-4）的表達并下調(diào)心肌梗死相關轉(zhuǎn)錄物（MIAT）、IL-1β、 IL-6和高敏C反應蛋白 (hs-CRP) 。HUC-MSC增加了存活的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞 (RGC) 的數(shù)量，并通過BDNF依賴性機制改善神經(jīng)保護，表明HUC-MSC可能通過旁分泌體液因子減緩DR進展。

干細胞治療糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

DM是急性中風的危險因素，可導致缺血性中風的風險更高和預后更差。DM小鼠中風后，腦出血、神經(jīng)功能缺損和白質(zhì) (WM) 損傷可能會很嚴重。炎癥和免疫反應在缺血性中風預后中發(fā)揮重要作用，人臍帶血細胞（HUCBC）被廣泛接受用于修復中樞神經(jīng)系統(tǒng)。富含干細胞的HUCBC可以在中風大鼠缺血性腦微環(huán)境中存活、遷移、分化和恢復神經(jīng)功能。

干細胞治療糖尿病自主神經(jīng)病變

糖尿病自主神經(jīng)病變（DAN）是糖尿病的一種嚴重且常見的并發(fā)癥，對患者的生存和生活質(zhì)量具有顯著的不利影響。糖尿病性膀胱病(DC)被認為是糖尿病神經(jīng)病變的一種表現(xiàn)，其發(fā)病機制可能與長期高血糖、膀胱壁重塑引起的多尿以及氧化應激導致平滑肌細胞和神經(jīng)元損傷有關。

吳等人研究發(fā)現(xiàn)過表達神經(jīng)生長因子（NGF）的HUC-MSCs可以在大鼠脊髓中分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞因子，還可以分化為NeuN神經(jīng)元和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）陽性星形膠質(zhì)細胞，從而有效防止膀胱肥大和重塑，從而逆轉(zhuǎn)DC的進展并恢復膀胱功能。

干細胞治療糖尿病足病

糖尿病足潰瘍（DFU）是發(fā)生在糖尿病患者足部皮膚的全長病變，伴有神經(jīng)病變和/或外周動脈疾病（PAD）引起的感染和組織破壞。DFU具有較高的致殘率和死亡率，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，縮短預期壽命，并造成沉重的社會經(jīng)濟負擔。近年來，HUC-MSCs在治療DFU方面取得了良好的治療效果。

施等人發(fā)現(xiàn)HUC-MSC通過轉(zhuǎn)分化、調(diào)節(jié)炎癥和提供促進血管生成、細胞增殖和膠原沉積的生長因子來促進DFU大鼠的傷口愈合。

干細胞與糖尿病患者傷口愈合受損

傷口愈合受損是一種常見的糖尿病并發(fā)癥。糖尿病與持續(xù)炎癥和有缺陷的組織修復反應有關。血管生成受損是延遲慢性糖尿病傷口愈合的重要因素。DM小鼠傷口愈合不良表現(xiàn)出持續(xù)的炎癥反應、M2巨噬細胞缺乏、促炎M1巨噬細胞長期積累、促炎細胞因子和蛋白酶水平升高以及各種生長因子水平降低。HUC-MSCs能夠自我更新、多向分化、分泌多種細胞因子和生長因子，其改善糖尿病傷口愈合的機制主要包括:

• 通過分化為角蛋白形成細胞來促進糖尿病傷口愈合；
• 以旁分泌方式分泌與傷口愈合相關的分子（VEGF、PDGF、KGF、TGF-β1、SMA、B類清道夫受體1型（SR-B1）和血小板內(nèi)皮細胞粘附分子-1（PECAM-1/CD31) 促進血管生成; 
• 通過減少氧化應激和炎癥反應來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的活性、功能和增殖能力，從而促進血管生成 ; 
• 通過調(diào)節(jié)巨噬細胞表型誘導血管內(nèi)皮細胞功能恢復；
• 刺激糖尿病成纖維細胞活性，促進細胞增殖、膠原合成和糖胺聚糖水平，從而起到對皮膚傷口愈合起到作用。

結論

糖尿病流行及其并發(fā)癥對全球健康構成重大威脅，發(fā)病率和死亡率很高。目前治療糖尿病的方法有很多，如傳統(tǒng)的口服降糖療法、注射胰島素等，但除了長期服用藥物外，只能暫時控制血糖水平，不能治愈糖尿病，對糖尿病并發(fā)癥的控制也不夠。降血糖藥物或胰島素注射，這會顯著降低患者的依從性。

近年來，以間充質(zhì)干細胞治療為核心的再生醫(yī)學為糖尿病治療提供了新的思路和可能的發(fā)展方向。HUC-MSCs來源豐富、倫理爭議少、感染風險低、增殖分化能力強、免疫原性極低等特點，使其在不同組織來源的間充質(zhì)干細胞中脫穎而出。我們主要描述臍帶間充質(zhì)干細胞在糖尿病及其并發(fā)癥中的應用。臍帶間充質(zhì)干細胞移植有望成為治療糖尿病及其并發(fā)癥的有效、理想的治療方法，其應用領域?qū)⒅饾u擴大（圖1）。

目前，臍帶間充質(zhì)干細胞療法仍處于探索階段，需要進一步研究以提高間充質(zhì)干細胞移植后的歸巢率、存活率、療效和安全性。隨著技術和理論的逐漸成熟，糖尿病的根本治療將迎來更大的突破。我們相信臍帶間充質(zhì)干細胞移植可以為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供更多選擇，并為患者帶來更長期的益處。

參考資料：Li L, Li J, Guan H, Oishi H, Takahashi S, Zhang C. Human umbilical cord mesenchymal stem cells in diabetes mellitus and its complications: applications and research advances. Int J Med Sci. 2023 Sep 11;20(11):1492-1507. doi: 10.7150/ijms.87472. PMID: 37790847; PMCID: PMC10542192.

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