治療卵巢早衰：間充質干細胞與造血干細胞雙協同作用下，可改善卵巢功能

近日，國際分子科學雜志上刊發(fā)了一篇《雙干細胞療法治療卵巢早衰：再生醫(yī)學的綜合方法》的研究綜述，該綜述表明雙倍干細胞療法整合了間充質干細胞（MSCs）和造血干細胞（HSCs），是再生醫(yī)學的前沿方法，尤其適用于卵巢功能衰退、卵巢早衰（POI）和誘導性卵巢功能衰竭等疾病。

這種療法充分利用了間充質干細胞和造血干細胞的獨特特性，增強了干細胞治療卵巢早衰的組織修復、免疫調節(jié)和整體再生效果。

治療卵巢早衰：間充質干細胞與造血干細胞雙協同作用下，可改善卵巢功能、恢復荷爾蒙平衡

本文探討了雙倍干細胞療法的作用機制、臨床應用和潛在并發(fā)癥，強調需要繼續(xù)研究和優(yōu)化方案，以提高卵巢功能不全和相關疾病的安全性和療效，為受影響的婦女帶來新希望。

干細胞治療卵巢功能衰退中的前景

卵巢功能不全，尤其是卵巢功能不全早期 (POI)，是一種復雜的疾病，通常由遺傳、自身免疫和環(huán)境因素共同引起。

雖然在許多情況下確切的病因尚不清楚，但已知病因包括基因突變（例如FMR1和FOXL2基因突變）、自身免疫性疾病以及化療、放療和毒性暴露等環(huán)境因素。此外，生活方式因素、感染和代謝紊亂可能導致卵泡早期耗竭，從而加速卵巢功能衰退。這些不同的病因使診斷和治療變得復雜，因此干細胞研究的最新進展為受影響患者提供了一種有希望的治療方法。

卵巢再生中的干細胞療法類型

干細胞療法為各種醫(yī)學學科提供了有希望的再生和治療可能性。其中，間充質干細胞和造血干細胞是研究治療卵巢早衰最多的干細胞，它們各自都具有獨特的特性，有助于其臨床應用。

間充質干細胞具有免疫調節(jié)、抗炎和再生特性，在治療卵巢早衰（POI）方面具有顯著療效。

間充質干細胞治療卵巢早衰的作用機制

1.促進組織修復：MSCs能分泌如VEGF、HGF和IGF-1等生物活性分子，刺激血管生成，使卵巢組織血流量增加約30-40%，為組織提供必要氧氣和營養(yǎng)，助力組織修復。 

2.減少細胞凋亡：有助于減少卵巢細胞（尤其是顆粒細胞）的凋亡，研究顯示細胞凋亡水平可降低高達50%，對維持卵泡健康和功能有積極作用，因為顆粒細胞對卵泡成熟很關鍵。 

3.免疫調節(jié)作用：一方面抑制促炎性T細胞和自然殺傷細胞減輕炎癥，另一方面促進調節(jié)性T細胞的形成，可使卵巢微環(huán)境中的炎癥標志物減少40-50%，為卵巢組織再生和功能改善營造有利環(huán)境。

間充質干細胞療法從分子角度發(fā)揮作用的機制?

1.促進血管生成：MSC可分泌如VEGF、HGF、IGF-1和bFGF等關鍵生物活性分子，這些分子能夠激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等通路，進而促進血管生成。良好的血管化可以保障改善后的血流將營養(yǎng)物質順利輸送到受損的卵巢組織，為細胞修復以及卵泡健康提供有力支持。 

2.抗凋亡作用：像VEGF、HGF和IGF-1等生長因子能夠抑制顆粒細胞凋亡，鑒于顆粒細胞對于卵泡發(fā)育以及卵巢功能有著至關重要的作用，所以這一抗凋亡作用有助于維持卵巢正常功能，保障卵泡的正常發(fā)育。 

3.抗炎作用：MSC衍生的細胞因子和外泌體可以通過下調如TNF-α等促炎細胞因子，同時上調IL-10等抗炎細胞因子來減輕炎癥，從而避免卵巢組織受到免疫介導的損傷，保護卵巢組織處于相對健康的狀態(tài)。 

4. 預防纖維化作用：MSC還能抑制過多的膠原蛋白沉積，維持組織柔韌性，并且支持構建有利于卵泡生長的功能性細胞外基質（ECM），以此來預防纖維化，確保卵巢組織的正常結構和功能。

在間充質干細胞在治療POI模型中的效果體現?

1.卵泡數量方面：與未經治療的POI模型對比，MSC移植后初級卵泡和次級卵泡數量增加了30-40%，有效改善卵巢功能。

2.激素水平方面：和卵巢功能密切相關的激素水平得到改善，像雌激素（E2）水平能提高20-50%，抗苗勒氏管激素（AMH）水平顯著恢復，意味著卵巢儲備功能得到提升。

3.功能影響方面：不僅在卵泡、激素等方面有作用，在動物模型中還觀測到發(fā)情周期恢復甚至有成功懷孕的情況，充分證明了MSC治療對卵巢功能的積極影響。

間充質干細胞治療卵巢早衰的臨床證據

1、2023年，在《Frontiers in Endocrinology》期刊雜志上發(fā)表了一篇“間充質干細胞治療改善卵巢早衰患者的卵巢功能：基于臨床前研究的系統(tǒng)評價和薈萃分析”的文獻綜述。

該綜述表明MSC移植可促使雌二醇水平、卵泡數量以及子宮內膜厚度增加，約30%的參與者恢復月經，少數報告自然受孕，表明卵巢功能得以恢復。

最近的研究調查了MSC療法在治療卵巢功能不全 (POI) 方面的潛力，重點關注月經恢復、激素平衡和妊娠率等結果。

2、系統(tǒng)綜述和薈萃分析結果：2023年，國際期刊雜志《Archives of Gynecology and Obstetrics》發(fā)表了一篇“干細胞治療卵巢早衰：動物和臨床研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析”的文獻綜述。

通過對POI患者中MSC移植臨床試驗的分析，發(fā)現MSC療法可顯著影響相關指標。具體表現為能使血清促卵泡激素（FSH）水平平均降低30.32IU/L，同時使竇卵泡計數（AFC）平均增加1.07。而且，接受治療患者的妊娠率和活產率均提高了19%，這直觀體現出MSC療法在改善患者生育相關指標方面的積極作用。

3、2018年，Herraiz等人的研究結果：在其針對自體骨髓干細胞移植對POI女性影響的研究中，有50%的參與者在治療后月經周期得以恢復，25%的參與者實現自然懷孕，進一步表明了MSC療法對于恢復卵巢功能有著較大的潛力。

總體來看，MSCs在治療卵巢功能不全方面有著多方面積極作用，且有一定的臨床證據支撐其療效，在改善卵巢功能、恢復生育能力等方面展現出較大的應用前景。

HSC（造血干細胞）在卵巢再生方面的作用

HSC主要用于血液治療，但其在卵巢再生方面的潛力正在得到越來越多的認可。

造血干細胞治療卵巢早衰的作用機制??

分泌生長因子：在原發(fā)性卵巢功能衰竭以及化療引起的卵巢衰竭病例中，HSC能通過全身和旁分泌作用來促進卵巢恢復，其可分泌如VEGF、HGF和IGF-1等生長因子，這些生物活性分子能增強卵巢微環(huán)境，比如促進血管生成，讓卵巢組織獲得更充足的血液供應；減少炎癥，緩解對卵巢組織的不良影響；抑制細胞凋亡，為卵泡存活以及整體卵巢功能營造支持性環(huán)境。

免疫調節(jié)作用：HSC的免疫調節(jié)功能有助于減輕慢性炎癥，尤其對于接受化療的患者來說，可緩解那些可能進一步加劇卵巢損傷的炎癥情況，對卵巢起到保護作用。

表1：顯示了卵巢再生療法中使用的不同干細胞類型——間充質干細胞 (MSC)、脂肪干細胞 (ADSC)、臍帶間充質干細胞 (UCMSC) 和造血干細胞 (HSC) 的比較分析。

干細胞類型	來源	主要特點	在卵巢再生中的應用
MSC（間充質干細胞）	骨髓、脂肪組織、臍帶	多能免疫調節(jié) 分泌因子[1,2,16]	改善原發(fā)性卵巢功能不全患者的卵泡發(fā)生和激素水平 [4,23,25,]
ADSC（脂肪干細胞）	脂肪組織	高增殖能力，促進 血管生成 [17,18,19]	增強血管形成并支持卵巢 微環(huán)境 [26,28]
UCMSC（臍帶間充質干細胞）	臍帶	增殖率高，免疫原性低 [20,21,22]	調節(jié)原發(fā)性卵巢功能不全患者的激素 水平，增加 存活卵泡數量 [22,23,30]
造血干細胞	骨髓、外周血	支持造血、免疫調節(jié) [11,12,13]	通過增強卵巢微環(huán)境并通過免疫信號支持組織修復，協助卵巢功能恢復[24,25]

每種細胞類型在支持卵巢再生和解決卵巢功能衰退方面都具有獨特的特性和潛在應用。

干細胞治療對卵巢功能和生殖結果的進展

新興證據表明，干細胞療法不僅可以支持卵巢功能，還可以改善生殖結果。例如，UCMSC已顯示出在動物和臨床模型中恢復卵巢功能和實現懷孕的潛力。

（一）激素水平改善

雌激素和抗苗勒氏管激素（AMH）水平變化：MSC治療與卵巢功能所必需的激素水平改善有關。實驗模型的數據表明，MSC治療可使雌激素水平提高20-50%，AMH 水平顯著恢復，這表明卵巢儲備得到改善。在臨床研究中，也觀察到類似的現象，如一些接受MSC移植的POI患者，其雌二醇水平明顯上升，這對于恢復正常的月經周期和生育能力有重要意義。

促卵泡激素（FSH）水平變化：系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，MSC療法可顯著降低血清FSH水平（平均差異：-30.32IU/L）。FSH水平的降低是卵巢功能改善的一個重要標志，因為POI患者通常伴隨著FSH水平的異常升高。

（二）生殖功能恢復

月經周期恢復：有多項臨床研究證實了MSC治療對月經周期恢復的積極作用。例如，王等人證明自體骨髓來源的MSC可恢復POI患者的卵巢功能，超過40%的患者恢復月經周期。還有研究顯示，約30%-50%的參與者在接受MSC治療后恢復月經，這為患者的生殖功能恢復提供了希望。

妊娠率提高：MSC治療對提高妊娠率也有顯著效果。臨床研究發(fā)現，接受 MSC 治療的 POI患者妊娠率提高了19%，活產率也提高了19%。部分研究還報告了自然受孕的案例，如Herraiz等人的研究中，25%的參與者在接受自體骨髓干細胞移植后自然懷孕，這些證據都表明 MSC 治療在恢復生育能力方面的潛力。

此外，MSC和ADSC已被證明可以增強卵泡發(fā)生，從而增加發(fā)育卵泡的數量，這與提高生殖潛力和生育能力相關。此外，新研究強調了MSC在卵巢再生方面的治療效果，例如POI和多囊卵巢綜合征 (PCOS)。

間充質干細胞和造血干細胞在卵巢再生中的協同作用

MSC和HSC的結合為卵巢再生提供了一種綜合方法，利用每種細胞類型的獨特特性來增強再生過程。MSC和HSC的協同作用通過增強旁分泌信號、免疫調節(jié)和組織修復為卵巢再生提供了顯著的益處。

表2：對間充質干細胞（MSC）和造血干細胞（HSC）在卵巢再生中的關鍵特征、作用和再生功能進行了比較分析，突出了它們解決卵巢功能衰退的潛力和協同治療潛力。

干細胞類型	主要特點	在卵巢 再生中的作用	臨床應用
間充質干細胞（MSC）	多能，分泌生物活性分子； 可分化為骨、軟骨、脂肪 細胞；來源于骨髓、脂肪 組織、臍帶血等[16，17，18，20]。	通過VEGF和bFGF促進血管生成 [4,19,23]； -減少炎癥（IL-10、TGF-β）[2,16]； -抑制顆粒細胞凋亡以保護毛囊[23]。	在卵巢功能衰退的情況下增強卵泡發(fā)生、激素水平和 卵巢功能，可能有助于恢復生育能力 [25]
造血干細胞（HSC）	支持血細胞生成（造血）的祖細胞；調節(jié)免疫反應；主要來源于骨髓和外周血 [11，12，13，14，15]。	-調節(jié)免疫功能，降低炎癥 [11、12、14、15]?；? -分泌支持卵巢微環(huán)境和細胞修復的生長因子（HGF、SCF） ； –支持造血和免疫平衡。	對治療卵巢功能衰退有重要價值，尤其是與MSCs結合時可產生協同再生效應[25]。

MSC（間充質干細胞）和HSC（造血干細胞）在卵巢再生中作用：

旁分泌信號促進卵巢再生的機制

1.MSC的旁分泌作用：MSC能分泌如VEGF（血管內皮生長因子）、HGF（肝細胞生長因子）和IGF-1（胰島素樣生長因子-1）等生長因子，這些物質與卵巢及內皮細胞上的受體結合后，可觸發(fā)PI3K/Akt和MAPK/ERK通路。這些通路的激活能夠增強血管生成，使卵巢組織獲得更充足的血液供應；促進細胞存活，維持細胞的正常狀態(tài)；抑制細胞凋亡，對卵巢組織恢復活力起到關鍵作用。其中，HGF與c-Met結合后，還能特異性地保護顆粒細胞，有力地支持卵泡完整性以及激素產生。 

2.HSC的旁分泌作用：HSC可釋放IL-6、IL-10、TGF-β（轉化生長因子-β）和CXCL12等細胞因子來優(yōu)化卵巢微環(huán)境。IL-10和TGF-β具備抗炎作用，能減輕慢性炎癥對組織造成的損傷，鑒于慢性炎癥是卵巢早衰等疾病的誘因，這一作用意義重大；CXCL12則可吸引更多修復細胞，增強再生生態(tài)位。 

3.MSC-HSC組合的旁分泌協同作用：兩者組合能夠增強旁分泌信號，將促進血管生成、免疫調節(jié)以及細胞存活等多方面作用有機結合起來，為卵巢恢復以及長期維持良好功能創(chuàng)造出最佳的微環(huán)境。

免疫協同作用助力卵巢再生

1.MSC的免疫調節(jié)作用：MSC會分泌前列腺素E2（PGE2）、轉化生長因子-β（TGF-β）和吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等抗炎分子。PGE2能夠降低T細胞活化程度，并抑制如IFN-γ（干擾素-γ）和TNF-α（腫瘤壞死因子-α）等會加劇卵巢損傷的細胞因子；TGF-β通過擴增調節(jié)性T細胞（Tregs）進一步增強免疫耐受，這對于抑制那些可能損害卵巢組織的自身反應性T細胞極為關鍵；IDO會消耗對T細胞增殖十分重要的色氨酸，進而有效減少T細胞介導的炎癥。

2.HSC的免疫調節(jié)補充作用：HSC釋放如IL-10（一種穩(wěn)定免疫環(huán)境的抗炎分子）和CXCL12（吸引MSC和其他修復細胞進入卵巢組織的趨化因子）等細胞因子來配合MSC的作用。此外，HSC還能通過分化成免疫細胞譜系助力免疫重建，恢復免疫平衡，尤其是在化療之后的情況下。 

3.聯合免疫調節(jié)作用的效果：MSC和HSC的這種聯合作用能夠減少卵巢細胞凋亡以及纖維化現象，為卵巢再生營造有利的環(huán)境，共同建立起最佳免疫環(huán)境，起到保護卵巢細胞、減輕炎癥以及促進細胞恢復的效果，有力地推動卵巢組織修復以及功能恢復。 

分子協同作用推動卵巢再生?

1.MSC的分子作用：MSC分泌的VEGF、HGF和IGF-1等關鍵因子，可激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等通路，這些通路對于促進血管生成、細胞存活以及增殖都至關重要。

• 其中，VEGF能增強卵巢組織的血液供應，HGF通過c-Met受體保護顆粒細胞避免凋亡，從而保護卵泡結構。
• 而且，MSC還有分化為卵巢樣細胞的潛力，可直接替換受損細胞，同時釋放含有miRNA的外泌體，這些miRNA能夠調節(jié)組織修復基因表達，進一步支持細胞恢復。?

2.HSC的分子補充作用：HSC通過釋放IL-6和趨化因子CXCL12等細胞因子來輔助MSC，這些細胞因子能吸引修復細胞到達相應部位，增強MSC的募集效果，并穩(wěn)定卵巢組織內的分化細胞。 

3.協同分子作用的整體效果：MSC和HSC這種協調的信號傳導為細胞修復創(chuàng)造了最優(yōu)環(huán)境，有助于卵巢功能實現即時恢復以及長期的良好維持。

總體而言，MSC和HSC在卵巢再生過程中，通過旁分泌信號、免疫協同以及分子協同等多方面的相互配合、相輔相成，共同為卵巢組織修復、功能恢復等創(chuàng)造了有利條件，展現出在卵巢再生領域的重要應用潛力。

文獻進行了關鍵性研究，證明骨髓MSCs和HSC聯合輸注可增強POI女性的卵巢功能、增加卵泡數量并恢復荷爾蒙平衡。

值得注意的是，幾名患者在接受治療后成功懷孕，凸顯了這種聯合療法的再生潛力。

結論

間充質干細胞和造血干細胞的結合利用了每種細胞類型的獨特特性，為卵巢再生提供了一種協同方法。這種雙重干細胞療法可促進組織修復、免疫調節(jié)和增強再生效果，使其特別適用于治療卵巢功能不全 (POI)、卵巢功能衰退和治療引起的卵巢衰竭等疾病。臨床證據支持該療法在改善卵巢功能、恢復荷爾蒙平衡和潛在提高生育能力方面的有效性。

然而，必須仔細考慮相關風險，包括免疫原性、致瘤性、感染易感性和復雜的免疫相互作用。正在進行的研究、嚴格控制的臨床試驗和廣泛的患者監(jiān)測對于優(yōu)化治療結果和確保患者安全至關重要。隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，雙重干細胞療法仍然是卵巢再生和再生健康更廣泛應用的一個有希望的前沿。

此外，干細胞來源和患者個體因素的多樣性凸顯了個性化醫(yī)療方法的重要性。根據每位患者的具體需求量身定制治療方案對于實現再生醫(yī)學的最佳結果至關重要，尤其是在卵巢治療這一微妙領域。

參考資料：Ljubi?, A.; Dini?, M.; ?vraka, D.; Vujovi?, S. Dual-Double Stem Cell Ovarian Therapy: A Comprehensive Approach in Regenerative Medicine. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 69. https://doi.org/10.3390/ijms26010069

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