脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種表現(xiàn)為損傷平面以下感覺和運動障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響患者的自理能力和生活質(zhì)量。多見于車禍，跌倒和墜下，運動創(chuàng)傷、擠壓傷和槍傷。

并且脊髓損傷是當(dāng)今世界最重要的致殘因素，常遺留嚴(yán)重的殘疾，包括運動功能喪失（癱瘓），感覺障礙、膀胱排尿功能紊亂，肌痙攣，關(guān)節(jié)攣縮、疼痛、褥瘡、心理障礙、性功能不全，甚至呼吸障礙。

脊髓損傷（SCI）的臨床治療手段包括手術(shù)、藥物（激素、神經(jīng)營養(yǎng)藥）和物理治療（高壓氧、針灸、康復(fù)訓(xùn)練）等。

目前SCI的治療方法主要用來緩解疼痛和控制癥狀，而非干預(yù)其病理生理學(xué)，難以滿足神經(jīng)再生和功能恢復(fù)的需求。神經(jīng)發(fā)生在生理條件下受到時間和空間的限制，在病理條件下則更為困難。一些先進(jìn)的研究使用外源性細(xì)胞或生物材料替代受損的神經(jīng)元和改善損傷后微環(huán)境來促進(jìn)神經(jīng)的再生和修復(fù)。

干細(xì)胞移植是治療SCI最有前途的策略之一。移植的干細(xì)胞在SCI 后神經(jīng)重塑過程中類似于“種子”，適宜的再生微環(huán)境和有效的細(xì)胞性能調(diào)控策略如同“土壤”和“肥料”。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其多向分化能力和旁分泌效應(yīng)成為極具吸引力的種子細(xì)胞。

目前已報道了幾項使用自體培養(yǎng)的骨髓MSCs治療SCI的臨床試驗。然而，這些先前研究中的MSCs是通過髓內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射來輸送的，而不是像本研究中那樣通過靜脈注射。在此，我們詳細(xì)描述了13個病例進(jìn)行靜脈注射干細(xì)胞治療脊髓損傷患者的安全性和神經(jīng)系統(tǒng)量表評分，包括AIS等級、AIS運動評分、AIS感覺評分和SCIM-III評分。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療13例脊髓損傷患者：12例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)改善！

本研究由日本札幌醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)院前沿醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)再生醫(yī)學(xué)系主導(dǎo)，并在國際知名期刊《Clinical Neurology and Neurosurgery》上發(fā)表了題為《脊髓損傷患者靜脈輸注自體血清擴增的自體間充質(zhì)干細(xì)胞：13例病例系列》的臨床研究成果。

方法：臨床方案如圖1所示。倫理、試驗注冊、患者、研究程序、評估和統(tǒng)計分析在補充文件中有詳細(xì)說明。該初始隊列的觀察結(jié)果并非盲法，也沒有安慰劑對照。

結(jié)果

MSC輸注后六個月，13名患者中有12名根據(jù)ASIA等級出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)改善。

MSC輸注前被歸類為ASIA A的6名患者中有5名改善為ASIA B(3/6)或ASIA C (2/6)，2名ASIA B患者改善為ASIA C (1/2) 或ASIA D(1/2)，5名ASIA C患者改善并達(dá)到 ASIA D (5/5) 的功能狀態(tài)。

值得注意的是，這5名患者在MSC輸注后一天就從ASIA C改善為ASIA D。與所有患者間充質(zhì)干細(xì)胞輸注前的評分相比，ISCSCI-92和SCIM-III的評估也顯示MSC輸注后六個月的功能有所改善。

案例1

是一名34歲男性因從1.5米高處墜落導(dǎo)致C5脊髓損傷，被評定為AIS A級。MRI檢查發(fā)現(xiàn)C3-C4處有牽拉性伸展損傷和脊髓高強度區(qū)域。患者未接受急性手術(shù)，評分穩(wěn)定，臥床不起。

脊髓損傷47天后，患者接受了1.0×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）靜脈輸注。

• 輸注后，患者運動和感覺功能出現(xiàn)輕微改善，8天后AIS評分提升至B級，兩周后下肢出現(xiàn)自主運動，AIS評分達(dá)到C級。
• 在MSC輸注后184天的期末檢查時，患者能夠使用上肢矯形器進(jìn)食、駕駛輪椅行駛約100米，并在助行器支撐下行走。（見圖2）

案例2

是一名56歲女性因額頭撞墻失去意識并頸部過度伸展，導(dǎo)致C5脊髓損傷，評定為AIS A級。MRI顯示因混合型后縱韌帶骨化（OPLL）導(dǎo)致脊髓壓迫。脊髓損傷后2天進(jìn)行椎板成形術(shù)（C2-C7），手術(shù)后因氣管切開，SCIM-III評分下降。

脊髓損傷49天后，患者接受了1.02×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）靜脈輸注。

• MSC輸注后，患者運動功能迅速改善，2周后停止使用氣管切開管，SCIM-III評分有所提升。
• 最終在MSC輸注后181天，患者的AIS評分改善至C級。

案例3：

是一名47歲男性在潛水事故中遭受C5脊髓損傷，評定為AIS A級。MRI顯示C3-C4處有牽拉性伸展損傷和脊髓高強度區(qū)域。患者未接受急性手術(shù)，AIS評分穩(wěn)定在C級，臥床不起。

脊髓損傷47天后，患者接受了1.26×10⁸自體人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后一天，患者運動功能迅速改善，AIS評分升至D級，SCIM-III評分也迅速改善。
• 患者在輸注后第一天就能自行駕駛輪椅，之后2周內(nèi)獲得行走和爬樓梯能力，8周時能獨立進(jìn)食，12周時能自我導(dǎo)尿。
• 在最終檢查（MSC輸注后167天）時，患者能夠執(zhí)行多項獨立生活任務(wù)，包括穿衣和梳洗。

案例4：

是一名57歲男性從2米高處墜落，頸部過度伸展，導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS B級）。MRI顯示頸管狹窄和C3-C4信號強度變化，無骨損傷。患者未接受急性手術(shù)治療，MSC治療前AIS評分穩(wěn)定在C級，臥床不起。

脊髓損傷49天后，患者接受了1.44×10⁸自體人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）注射。

• 注射后第1天，運動功能迅速改善，AIS評分提升至D級，SCIM-III評分逐漸改善。患者能夠使用輪椅參加站立訓(xùn)練，兩周后能佩戴上肢矯形器進(jìn)食，三周后在步態(tài)訓(xùn)練器的幫助下進(jìn)行行走訓(xùn)練。
• MSC輸注后170天，患者能夠使用單尖拐杖行走。
• MSC輸注后209天，SCIM-III評分因自我護(hù)理能力、括約肌管理和活動能力的提高而增加到79。

案例5：

是一名23歲男性因潛水事故導(dǎo)致C5脊髓損傷（AIS A級）。MRI顯示C5處有壓縮性屈曲損傷和脊髓高強度區(qū)域。脊髓損傷后2天進(jìn)行了后脊柱融合術(shù)（C4-C6）。手術(shù)后患者四肢癱瘓，需要氣管切開術(shù)和呼吸機，AIS評分穩(wěn)定在B級，臥床不起。

脊髓損傷后54天，患者接受了1.38×10⁸自體人類間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注。

• 輸注后1周運動功能迅速改善，10天后拔除氣管切開管并縫合切口，SCIM-III評分得到改善。四周后AIS評分提升至C級。
• 輸注MSC后169天，患者能夠駕駛輪椅。
• 輸注后526天，SCIM-III評分增加到66分，自我護(hù)理能力、括約肌管理和活動能力均有所改善。

案例6：

是一名36歲男性因自行車事故導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS B級）。MRI顯示脊髓高強度區(qū)域，無骨損傷。脊髓損傷13天后進(jìn)行了擴大性椎板成形術(shù)（C3-C6）。MSC輸注前評分穩(wěn)定在AIS C級，患者臥床不起。

脊髓損傷53天后，患者接受了0.84×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注。

• 輸注后一天，運動功能迅速改善，AIS評分提升至D級。SCIM-III評分逐漸改善，兩周后患者能在步態(tài)訓(xùn)練器幫助下行走，12周后能自行導(dǎo)尿。
• MSC輸注后169天，患者能使用單尖拐杖行走，無需矯形器。
• 輸注后379天的期末檢查中，SCIM-III評分增至89分，自我護(hù)理能力、括約肌管理和活動能力均有所改善。

案例7：

是一名52歲男性在棒球比賽中與另一名球員相撞，導(dǎo)致C5脊髓損傷（AIS B級）。MRI顯示高強度區(qū)域，無骨損傷。脊髓損傷兩天后進(jìn)行了椎板成形術(shù)（C3-C6）。在MSC輸注前，患者評分穩(wěn)定在AIS C級，臥床不起。

脊髓損傷后46天，他接受了1.44×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注。

• 一天后，運動和感覺功能迅速改善，AIS評分提升至D級。SCIM-III評分逐漸改善，患者在輸注后3周能在步態(tài)訓(xùn)練器幫助下行走，12周時能自行導(dǎo)尿。
• MSC輸注后184天，患者能使用單尖拐杖行走，無需矯形器。
• 期末檢查（輸注后363天）時，SCIM-III評分增至84分，自我護(hù)理能力、括約肌管理和活動能力略有改善。

案例8：

是一名55歲男性從2米高處墜落，頸部過度伸展，導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS C級）。MRI顯示脊髓高強度區(qū)域，無骨損傷。未進(jìn)行急性外科治療，MSC輸注前評分穩(wěn)定在AIS C級，患者臥床不起。

脊髓損傷52天后，患者接受了1.04×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后一天，運動功能迅速改善，AIS評分提升至D級。SCIM-III評分逐漸改善，三周后患者能在步態(tài)訓(xùn)練器幫助下行走，12周后能自行導(dǎo)尿。
• MSC輸注后169天，患者能使用單尖拐杖行走，無需矯形器。

案例9：

一名43歲男性在滑雪時摔倒，頸部過度伸展，導(dǎo)致C5脊髓損傷（AIS B級）。MRI顯示頸管狹窄和脊髓高強度區(qū)域，無骨損傷。脊髓損傷一天后，患者接受了擴大椎板成形術(shù)（C3-C6）。MSC輸注前，患者AIS評分穩(wěn)定在B級，臥床不起。脊髓損傷51天后，患者接受了1.06×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）輸注。

• 輸注后一天，患者運動和感覺功能迅速改善，AIS評分從B升至C。
• 18周后，AIS評分進(jìn)一步改善至D級。
• 在MSC輸注后189天的最終檢查中，患者正在步態(tài)訓(xùn)練器的幫助下進(jìn)行行走訓(xùn)練。

案例10：

是一名65歲男性在家中從梯子上摔下，頸部過度伸展，導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS A級）。MRI顯示混合型OPLL導(dǎo)致的脊髓壓迫和C2-C4信號強度改變。脊髓損傷后立即進(jìn)行了椎板成形術(shù)（C2-C6），但四肢癱瘓未改善，需要氣管切開術(shù)和呼吸機支持。MSC輸注前，患者評分穩(wěn)定在AIS A級，臥床使用呼吸機。

脊髓損傷43天后，患者接受了1.3×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后一天，感覺功能迅速改善，AIS評分提升至B級，運動評分幾乎無改善。
• SCIM-III評分因呼吸功能改善而提高，三周后停止使用氣管切開管并縫合切口。
• 在MSC輸注后497天的最終檢查中，AIS評分提升至C級，運動功能有所改善（運動評分從零增至八）。SCIM-III評分增至17分，患者開始獨立呼吸無需設(shè)備，并能獨立完成兩項活動，如重新定位上身和臀部減壓。

案例11：

是一名66歲男性從挖掘機座位摔下，導(dǎo)致C4脊髓損傷（AIS A級）。MRI顯示C4處有壓縮性伸展損傷和脊髓高強度區(qū)域，未進(jìn)行急性手術(shù)治療。由于呼吸需要氧氣和氣管插管管理，患者在發(fā)病3周后（MSC輸注前1個月）SCIM-III評分下降，臥床不起，AIS評分穩(wěn)定在A級。

脊髓損傷54天后，患者接受了1.3×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后，運動和感覺功能迅速改善，AIS評分在一個月后提升至B級。
• 20周后，因呼吸功能改善，SCIM-III評分提高4分。
• 在MSC輸注后476天的最終檢查中，運動功能進(jìn)一步改善，SCIM-III評分增至14，氣管切開插管被移除，患者能夠在沒有幫助或設(shè)備的情況下獨立呼吸。

案例12：

是一名55歲男性在車禍中遭受C3脊髓損傷（AIS A級），原因是C4-C5關(guān)節(jié)突單側(cè)骨折，由壓縮性伸展損傷引起。MRI顯示脊髓中有高強度區(qū)域，同時伴有胸椎骨折（T4-T6），但脊髓未受壓迫。脊髓損傷16天后，患者接受了后路減壓（C4-C5）和融合（C3-C6）以及后路脊柱融合（T3-T7）。MSC輸注前，患者AIS評分穩(wěn)定在A級，臥床不起。

脊髓損傷51天后，患者接受了1.54×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后1周，運動和感覺功能改善。
• 10周后，AIS評分提升至B級。SCIM-III評分改善，3周后呼吸功能改善，18周后能在輔助下操作手動輪椅。
• MSC輸注168天后，患者能夠駕駛輪椅并使用iPad。

案例13：

是一名21歲男性在車禍中遭受C4脊髓損傷（AIS A級），原因是C4-C5處雙側(cè)小關(guān)節(jié)脫位，由牽拉性屈曲損傷造成。車禍后第二天進(jìn)行了氣管切開術(shù)，兩天后接受了復(fù)位和后路減壓融合術(shù)，但四肢癱瘓未改善，感覺評分因脊髓水腫下降。MRI顯示從延髓到腰部脊髓廣泛高強度信號。MSC輸注前患者AIS評分穩(wěn)定在A級，臥床不起并依賴呼吸機。

脊髓損傷43天后，患者接受了1.6×10⁸自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）靜脈輸注。

• 輸注后3天開始感覺功能有所改善，呼吸功能逐漸改善，需要較低水平的壓力支持通氣。
• 在MSC輸注后170天的最終檢查中，患者AIS評分仍為A級，但感覺評分略有改善。

討論

本病例系列研究表明，向13名脊髓損傷（SCI）患者靜脈輸注自體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），這些細(xì)胞是在自體血清中擴增的，這一過程是安全且可行的。所有患者均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、異常細(xì)胞生長或神經(jīng)功能惡化的情況。詳細(xì)的個人臨床記錄超出了一般臨床實踐指南（GCP）數(shù)據(jù)范圍，并在審議結(jié)果報告中提供。

盡管該初步研究是非盲法且無對照組的設(shè)計，但觀察到SCI患者在接受MSC輸注后幾天內(nèi)即顯示出相對快速的神經(jīng)功能改善趨勢。

關(guān)于神經(jīng)功能早期顯著改善的具體機制尚不完全清楚。然而，動物模型的研究提示，MSCs可能通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）來促進(jìn)這種快速改善。BDNF的作用機制主要包括：修復(fù)血脊髓屏障以減輕水腫；提高三磷酸腺苷（ATP）合成效率，穩(wěn)定靜息膜電位；以及影響神經(jīng)元興奮性和突觸傳遞，包括鉀通道動力學(xué)的變化，使動作電位發(fā)放恢復(fù)正常。此外，急性SCI后靜脈輸注MSCs可在數(shù)天內(nèi)引起腦內(nèi)基因表達(dá)瞬時變化，觸發(fā)下游基因表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致早期功能改善。

結(jié)論

綜上所述，我們報告了在脊髓損傷患者中輸注自體、自體血清擴增MSC的詳細(xì)臨床記錄。我們的觀察結(jié)果支持安全性和可行性，并提供了初步數(shù)據(jù)，表明 MSC 輸注后功能迅速改善。這一系列病例強調(diào)了未來在 SCI 患者中進(jìn)行大規(guī)模對照臨床研究以確定療效的重要性。

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參考資料：

Osamu Honmou, Toshihiko Yamashita, Tomonori Morita, Tsutomu Oshigiri, Ryosuke Hirota, Satoshi Iyama, Junji Kato, Yuichi Sasaki, Sumio Ishiai, Yoichi M. Ito, Ai Namioka, Takahiro Namioka, Masahito Nakazaki, Yuko Kataoka-Sasaki, Rie Onodera, Shinichi Oka, Masanori Sasaki, Stephen G. Waxman, Jeffery D. Kocsis,
Intravenous infusion of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in spinal cord injury patients: 13 case series,Clinical Neurology and Neurosurgery,Volume 203,2021,106565,ISSN 0303-8467,https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2021.106565.

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