慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種炎癥性疾病，其特征是肺組織的結(jié)構(gòu)和功能逐漸受到不可逆的損傷。現(xiàn)有的治療方法只能緩解癥狀，而無(wú)法逆轉(zhuǎn)肺損傷。再生醫(yī)學(xué)研究人員已研究使用干細(xì)胞移植治療COPD和其他疾病，因?yàn)檫@些細(xì)胞具有無(wú)限自我更新的潛力和定向分化的能力。

干細(xì)胞療法再突破！慢阻肺治療新希望——福建醫(yī)科大學(xué)附屬二院的最新研究

近日，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室在國(guó)際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇“Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option”（干細(xì)胞療法治療慢性阻塞性肺病：間充質(zhì)干細(xì)胞是一種前景廣闊的治療方案）的文獻(xiàn)綜述。

該綜述總結(jié)了干細(xì)胞治療慢阻肺的潛力，并描述了不同干細(xì)胞類(lèi)型的優(yōu)缺點(diǎn)，特別強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞。我們旨在通過(guò)提供干細(xì)胞治療慢阻肺的作用機(jī)制來(lái)促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺后續(xù)深入研究和臨床前應(yīng)用。

什么是慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種異質(zhì)性肺部疾病，在世界范圍內(nèi)具有很高的發(fā)病率和死亡率，并且是日益加重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。

研究表明長(zhǎng)期接觸香煙煙霧、有害化學(xué)物質(zhì)、燃料燃燒產(chǎn)生的煙霧以及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是慢性阻塞性肺疾病的主要病因（圖1）。隨著慢性阻塞性肺疾病的進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)不可逆的氣流阻塞、黏液分泌過(guò)多、肺泡壁破壞以及由于慢性支氣管炎和/或肺氣腫而導(dǎo)致的氣道平滑肌細(xì)胞增生。

慢性支氣管炎是氣管、支氣管黏膜和周?chē)M織的非特異性炎癥，由感染或非感染因素（過(guò)敏、氧化應(yīng)激）誘發(fā)，主要病理改變是中央氣道上皮損傷。長(zhǎng)期炎癥刺激使支氣管黏膜細(xì)胞增生、黏膜肥大，導(dǎo)致氣道阻塞，通氣功能下降。黏液分泌過(guò)多和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致支氣管腔內(nèi)黏液淤積，進(jìn)一步加重氣道狹窄和阻塞。

肺氣腫的特點(diǎn)是終末細(xì)支氣管以外的肺組織擴(kuò)張和破壞，表現(xiàn)為肺泡壁變薄，肺泡腔擴(kuò)大、破裂或形成大水皰，血液供應(yīng)減少，彈性纖維網(wǎng)絡(luò)被破壞。

因此，慢性阻塞性肺疾病是一種多因素疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，許多研究集中于炎癥細(xì)胞的積聚、蛋白酶/抗蛋白酶活性失衡以及氧化應(yīng)激（圖1）。

目前治療慢阻肺的方法包括戒煙、接種呼吸道病原體疫苗、使用各種藥物（尤其是支氣管擴(kuò)張劑和類(lèi)固醇）、氧療和肺康復(fù)。這些治療旨在控制癥狀、減少炎癥和改善功能能力。目前尚無(wú)針對(duì)不可逆的肺功能喪失和不完全可逆的呼氣流量受限的治療方法，因此迫切需要開(kāi)發(fā)能夠修復(fù)慢性阻塞性肺疾病患者受損肺組織的新治療方法。

干細(xì)胞治療慢阻肺的潛力

干細(xì)胞是具有自我更新和多光譜分化能力的未分化細(xì)胞，利用干細(xì)胞進(jìn)行基于細(xì)胞的組織重建是再生醫(yī)學(xué)的重要組成部分。

細(xì)胞治療方法可能在未來(lái)為慢性阻塞性肺疾病提供新的治療選擇。干細(xì)胞的獨(dú)特特性在于它們可以通過(guò)替換受損細(xì)胞來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)和再生、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減少炎癥并促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)。

因此，利用干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺疾病的一個(gè)有前途的通用方法是利用它們的分化能力，通過(guò)刺激它們?cè)偕螌?shí)質(zhì)細(xì)胞和氣道，和/或促進(jìn)上皮細(xì)胞的干細(xì)胞/祖細(xì)胞分化以恢復(fù)增殖和凋亡之間的平衡。

目前治療慢阻肺的干細(xì)胞類(lèi)型有多種如：胚胎干細(xì)胞 (ESC)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 和成體干細(xì)胞（間充質(zhì)干細(xì)胞和肺祖細(xì)胞/干細(xì)胞）。

不同類(lèi)型干細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)

不同類(lèi)型的干細(xì)胞具有不同的生物學(xué)特性和分化潛能，而最佳干細(xì)胞目前仍存在爭(zhēng)議。

圖2簡(jiǎn)要總結(jié)了不同類(lèi)型干細(xì)胞的優(yōu)缺點(diǎn)。

胚胎干細(xì)胞是高度未分化的細(xì)胞，可以誘導(dǎo)分化為生物體的幾乎所有細(xì)胞類(lèi)型，但不能發(fā)育成完整的個(gè)體。ESC長(zhǎng)期以來(lái)一直被期待成為再生醫(yī)學(xué)中最有前途的細(xì)胞來(lái)源。倫理爭(zhēng)議、腫瘤形成和免疫排斥使胚胎干細(xì)胞的使用成為巨大的障礙。

作為ESC的替代品，iPSC不存在任何嚴(yán)重的倫理問(wèn)題，但由于不完全重編程導(dǎo)致的致癌性和細(xì)胞衰退仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

肺祖細(xì)胞/干細(xì)胞是成體干細(xì)胞，具有致瘤性低、適合自體移植、倫理問(wèn)題較少等優(yōu)點(diǎn)。然而，肺祖細(xì)胞/干細(xì)胞非常稀有，難以分離和鑒定。

所有這些細(xì)胞似乎都難以用于治療，但間充質(zhì)干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展帶來(lái)了新的希望。MSC不僅來(lái)源廣泛、免疫原性低、避免排斥，而且還能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)和抑制炎癥反應(yīng)完美避免其他干細(xì)胞的主要缺點(diǎn)，使其成為再生醫(yī)學(xué)和治療領(lǐng)域的理想細(xì)胞選擇。相反，大多數(shù)使用被認(rèn)為是非多能性的MSC的再生醫(yī)學(xué)小規(guī)模臨床試驗(yàn)并未報(bào)告重大的安全問(wèn)題。

間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)肺損傷的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)肺功能的治療效果表現(xiàn)為平均線(xiàn)性截距的減少、肺上皮細(xì)胞凋亡的減少和受損肺組織結(jié)構(gòu)完整性的改善。

基于細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)方法認(rèn)為，MSC移植可促進(jìn)肺損傷的修復(fù)，因?yàn)樗肓嗽谑軗p或患病肺組織的結(jié)構(gòu)和功能再生中發(fā)揮作用的健康細(xì)胞（即細(xì)胞替換或植入） ，或者因?yàn)镸SC的旁分泌作用促進(jìn)了內(nèi)源性再生和修復(fù)。

盡管許多研究結(jié)果支持MSCs在治療呼吸系統(tǒng)和退行性疾病方面具有潛在功效，但對(duì)于其減少肺部炎癥和促進(jìn)器官恢復(fù)的確切機(jī)制仍不完全了解。

干細(xì)胞的類(lèi)型和損傷或疾病的性質(zhì)似乎決定了其機(jī)制，可能包括細(xì)胞替代、免疫調(diào)節(jié)、激活旁分泌途徑、增強(qiáng)抗凋亡活性（圖3）。

受損肺組織的細(xì)胞替代：MSC具有獨(dú)特的特性，使其成為治療COPD的合適候選對(duì)象。MSC可分化為肺特異性細(xì)胞并替換受損或死亡的細(xì)胞，提高內(nèi)源性組織駐留干細(xì)胞的活性和再生潛力，促進(jìn)肺結(jié)構(gòu)再生，改善氣道的結(jié)構(gòu)完整性，減少氣流受限并恢復(fù)肺功能。

抗炎作用：干細(xì)胞可以釋放抗炎因子（如白細(xì)胞介素-37、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、前列腺素-E2、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等），抑制T細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，減少慢性炎癥反應(yīng)，減輕組織損傷。

免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制免疫細(xì)胞的活化和增殖，減少適應(yīng)性免疫反應(yīng)在慢阻肺病程中的作用，為組織修復(fù)提供有利環(huán)境。

旁分泌作用：MSC通過(guò)分泌多種抗炎、抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)因子，幫助抑制肺部的炎癥反應(yīng)，減少組織損傷，促進(jìn)肺組織的再生。例如，MSC通過(guò)分泌的外泌體和細(xì)胞因子，能夠顯著減少肺氣腫等癥狀的嚴(yán)重程度，提升肺功能并促進(jìn)氣道和肺泡的修復(fù)。

抗氧化作用：干細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少活性氧類(lèi)對(duì)細(xì)胞的損傷，降低氧化應(yīng)激產(chǎn)物的濃度，保護(hù)肺組織。

抗纖維化作用：干細(xì)胞可以抑制肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的活化，減少膠原的過(guò)度沉積，防止肺部纖維化的進(jìn)展。

促進(jìn)血管生成：干細(xì)胞可以促進(jìn)新血管生成，改善血液供應(yīng)，增加氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向受損肺組織的輸送能力，有利于肺組織的修復(fù)。

干細(xì)胞治療慢阻肺的研究進(jìn)展

在日本，已有兩項(xiàng)涉及自體脂肪干細(xì)胞的臨床應(yīng)用項(xiàng)目獲得批準(zhǔn)。

盡管我國(guó)在這方面的研究仍處于臨床階段，但已有多個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢阻肺的研究性新藥申請(qǐng)（IND）獲得批準(zhǔn)，這標(biāo)志著我國(guó)在這一領(lǐng)域的研究正逐步邁向臨床應(yīng)用。

結(jié)論

慢性阻塞性肺疾病是一種常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，但目前的治療方法無(wú)法阻止疾病進(jìn)展或顯著降低死亡率。

再生醫(yī)學(xué)研究人員已經(jīng)研究了使用多種干細(xì)胞類(lèi)型治療肺部疾病的潛力，例如胚胎干細(xì)胞（ESC)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和多種類(lèi)型的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。考慮到不可避免的局限性，ESC和iPSC難以實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。

間充質(zhì)干細(xì)胞的分化潛能，衰老狀態(tài)和免疫表型與MSC的提取，儲(chǔ)存和臨床療效密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著干細(xì)胞分離，培養(yǎng)和分化技術(shù)的日益成熟，MSC的局限性得到了妥善解決，使得MSC在臨床上可用于各種組織和器官的修復(fù)和再生成為可能。

總之，使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療慢性阻塞性肺疾病的前景似乎一片光明。未來(lái)需要開(kāi)展基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)和跨學(xué)科合作，以開(kāi)發(fā)安全有效的基于干細(xì)胞的慢性阻塞性肺疾病療法，改善患者預(yù)后并提高生活質(zhì)量。

參考資料：Lai, S., Guo, Z. Stem cell therapies for chronic obstructive pulmonary disease: mesenchymal stem cells as a promising treatment option. Stem Cell Res Ther 15, 312 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03940-9

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