間充質(zhì)干細胞對骨關(guān)節(jié)炎疼痛的鎮(zhèn)痛作用機制

骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是最常見的肌肉骨骼疾病，是導致疼痛、殘疾和健康負擔的主要原因。疼痛是OA最常見和最令人煩惱的表現(xiàn)，但由于所用止痛藥的短期作用及其不良反應(yīng)特征，其治療仍然不理想。

由于其再生和抗炎特性，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 作為OA的潛在療法已被廣泛研究，許多臨床前和臨床研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病理學和功能、疼痛評分和/或關(guān)節(jié)質(zhì)量顯著改善管理MSC后的生活。然而，只有少數(shù)研究將疼痛控制作為主要終點或研究了間充質(zhì)干細胞誘導鎮(zhèn)痛的潛在機制。

間充質(zhì)干細胞及其治療用途

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是多能成體干細胞，可能源自不同的胚胎譜系并從不同來源分離。它們是Friedenstein于1970年發(fā)現(xiàn)的。

不同來源的間充質(zhì)干細胞在分化潛能、免疫表型、免疫調(diào)節(jié)活性、蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組等方面表現(xiàn)出差異，產(chǎn)生了其特定的特性和應(yīng)用特點。

MSC是一個有吸引力的選擇，并且是臨床應(yīng)用和再生醫(yī)學中最常用的干細胞類型之一，因為它具有許多優(yōu)勢，包括自我更新和分化，主要是由于它們分泌的營養(yǎng)因子介導細胞間通訊。此外，免疫排斥是基于同種異體細胞的治療的一個重要問題，但缺乏細胞表面HLAII類分子和T細胞共刺激分子及其旁分泌介導的免疫調(diào)節(jié)活性，以及免疫調(diào)節(jié)因子的分泌表明MSCs具有廣泛的抗-炎癥特性并在組織修復中活躍。 

大量研究證明了干細胞療法對治療不同病癥的有益作用，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心肌缺血、糖尿病以及骨骼和軟骨疾病，這表明MSCs在細胞療法和組織工程。研究表明，MSC具有向受損組織遷移的能力，這在功能上影響了這些組織的修復。MSC的作用是加速愈合和減少炎癥，這對于去除死細胞和促進損傷部位的細胞遷移和增殖至關(guān)重要。

在骨骼疾病中，MSCs可通過多種機制幫助組織修復和再生，包括歸巢、血管生成、分化和對炎癥狀況的反應(yīng)。Liu等人使用臍帶間充質(zhì)干細胞 (UC-MSCs) 通過抑制T濾泡輔助細胞分化部分地通過產(chǎn)生吲哚胺2,3-雙加氧酶來治療膠原誘導的關(guān)節(jié)炎小鼠的類風濕性關(guān)節(jié)炎。

此外，MSCs通過抑制體內(nèi)濾泡輔助細胞的數(shù)量和功能來預(yù)防關(guān)節(jié)炎的進展。另一項研究表明，移植來自同種異體相關(guān)供體的MSC可治療嚴重的進行性系統(tǒng)性硬化癥。第三項體外研究用骨髓來源的間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC)，然后將它們與來自強直性脊柱炎 (AS) 患者的CD3/28激活的外周血單核細胞共培養(yǎng)。結(jié)果表明，用全反式維甲酸處理的BM-MSCs顯著降低了AS中的致病細胞因子、TNF-α、IL-17A和干擾素-γ (IFN-γ)。

間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節(jié)炎

MSCs是治療骨相關(guān)疾病和相關(guān)炎癥的研究最多的干細胞。MSCs治療對OA病理學和表現(xiàn)的影響在體外和不同的OA臨床前模型中使用多種類型和數(shù)量的MSCs的不同給藥途徑進行了廣泛研究。

許多臨床試驗還探討了MSCs在OA中的潛在治療作用。MSC具有分化為中胚層衍生細胞的能力，包括成骨細胞和軟骨細胞。更重要的是，MSCs被認為是強大的免疫調(diào)節(jié)劑和炎癥戰(zhàn)斗劑，使它們適用于許多免疫和骨骼疾病，其中炎癥是一個突出的組成部分。

OA是最常見的關(guān)節(jié)炎形式，其嚴重程度在臨床上存在差異。具有癥狀形式的OA患者遭受通常與關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)的間歇性發(fā)作。

OA病理學包括關(guān)節(jié)軟骨的炎癥和退化，這會破壞其完整性并導致軟骨下骨的后續(xù)變化。許多臨床前和臨床研究證實了MSCs在減輕與OA相關(guān)的炎癥和啟動有缺陷的關(guān)節(jié)軟骨再生方面的治療潛力。

2018年，上海交通大學醫(yī)學院仁濟醫(yī)院風濕科楊松等進行的一項試點研究等人報道了在OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體人脂肪來源的MSCs (haMSCs) 的積極結(jié)果。楊松等人報道，5×107個haMSCs的劑量對疼痛程度產(chǎn)生了預(yù)期的改善，并恢復了膝關(guān)節(jié)軟骨的體積和功能。

同樣，2019年，韓國延世大學江南Severance醫(yī)院醫(yī)學院整形外科李宇碩等人報道了單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射1×108膝關(guān)節(jié)OA患者的AD-MSCs在注射后6個月時顯著降低了西安大略大學和麥克馬斯特大學OA (WOMAC) 指數(shù)總分以及疼痛、僵硬和身體功能的測試相關(guān)分項分數(shù)。MSCs移植后關(guān)節(jié)活動度顯著增加，關(guān)節(jié)間隙的內(nèi)側(cè)和外側(cè)間室寬度以及軟骨損傷的大小沒有變化。

另一方面，2019年，安第斯大學整形外科系Matas等人發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)注射兩次重復劑量的臍帶來源的MSCs (UC-MSCs)（20×106每劑量）在基線和6個月時在降低WOMAC疼痛評分方面優(yōu)于使用單劑量。在Matas等人的研究中招募的膝關(guān)節(jié)OA患者經(jīng)歷了86%的疼痛減輕和89%的殘疾減輕，并且在12個月時通過磁共振成像檢查的軟骨損傷和關(guān)節(jié)內(nèi)鈣化沒有進展 。

2020年，Bastos等人比較了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體骨髓來源的培養(yǎng)擴增的MSCs (hBM-MSCs) 或不添加富含血小板的血漿與關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射對有癥狀的膝關(guān)節(jié) OA 患者的影響。在12個月的隨訪中，MSCs單獨或與富含血小板的血漿聯(lián)合使用在改善膝關(guān)節(jié)損傷和OA結(jié)果評分、增加運動范圍和減少IL-10的表達方面優(yōu)于皮質(zhì)類固醇，這通常在OA膝關(guān)節(jié)中增加。

此外，源自不同MSC的細胞外囊泡 (EV) 由于其高療效和安全性而受到廣泛關(guān)注。

MSCs的基因改造是研究最多的方法之一，以增強其治療和再生潛力。上述研究支持的累積證據(jù)強調(diào)了MSCs在減輕OA炎癥和恢復關(guān)節(jié)軟骨及其相關(guān)基質(zhì)的完整性和體積密度方面的重要性，這表明MSCs可能成為OA的一種新的治療工具。

間充質(zhì)干細胞對骨關(guān)節(jié)炎疼痛的影響

盡管大量臨床前研究調(diào)查了MSC給藥對OA病理生理學的影響，但其中只有一小部分包括對疼痛的影響，而以疼痛控制為主要結(jié)果的研究更少。

許多體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，用MSCs治療后OA相關(guān)疼痛有所改善。發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β1 (TGF-β1) 修飾的MSC衍生外泌體通過抑制血管生成、抑制軟骨區(qū)鈣化和破骨細胞生成來減輕OA ACLT模型中的軟骨損傷和疼痛行為。

Sakamoto等人發(fā)現(xiàn)，早期關(guān)節(jié)內(nèi)注射脂肪來源的MSCs可顯著抑制炎癥和疼痛，并防止退行性O(shè)A改變，但不會促進軟骨修復。在另一項涉及OA的MIA模型的研究中，用STA21處理MSCs抑制了STAT3信號通路。經(jīng)STA21處理的MSC的靜脈內(nèi) (IV) 和關(guān)節(jié)內(nèi) (IA) 給藥均降低了關(guān)節(jié)中促炎細胞因子的表達，從而改善了疼痛嚴重程度和軟骨損傷。

在OA的MIA模型中對成人骨髓來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞進行的一項試驗可顯著減輕疼痛，并修復關(guān)節(jié)損傷。在患者中，相同的細胞并未產(chǎn)生疼痛評分的顯著改善。發(fā)現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射多種MSCs可顯著改善關(guān)節(jié)病理學、疾病癥狀、疼痛評分和生活質(zhì)量。

人臍帶間充質(zhì)干細胞 (hUC-MSCs) 被發(fā)現(xiàn)可以改善OA患者的疼痛評分和生活質(zhì)量。hUC-MSCs增加軟骨細胞的表達并激活抗炎機制，防止軟骨和骨骼的退化。

自體骨髓干細胞 (BM-SC) 的臨床試驗得出結(jié)論，單次IA注射這些干細胞可顯著減輕膝關(guān)節(jié)疼痛并改善生活質(zhì)量。Hwang等人審查的其他臨床試驗還改善了關(guān)節(jié)功能，減輕了疼痛嚴重程度并提高了生活滿意度。

間充質(zhì)干細胞對骨關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛機制建議

文獻資料顯示，間充質(zhì)干細胞在OA中的鎮(zhèn)痛作用涉及一個外圍部分，源于關(guān)節(jié)組織，和一個與中樞超敏化有關(guān)的中樞部分。這反映了OA中痛覺的機制。

可以推測，MSCs在OA中的一個主要抗痛機制是通過抑制炎癥。間充質(zhì)干細胞分泌抗炎和生長因子，支持其免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制和營養(yǎng)能力。這些特性有助于受損軟骨的再生和關(guān)節(jié)的平衡，改善OA的炎癥和分解代謝方面。最初，間充質(zhì)干細胞分泌的生物活性物質(zhì)改變了關(guān)節(jié)的炎癥環(huán)境，從促炎癥到抗炎癥，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

間充質(zhì)干細胞與免疫細胞的相互作用，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞和自然殺傷細胞，也有助于間充質(zhì)干細胞的抗炎特性。間充質(zhì)干細胞通過以下方式誘導巨噬細胞極化為抗炎的M2表型：（1）細胞互動和旁分泌因子介導的機制；和（2）外泌體介導的機制。前者涉及細胞因子和激素，而后者則取決于RNA和其他分子。在膝關(guān)節(jié)OA患者的關(guān)節(jié)內(nèi)注射BM-MSCs后，記錄到滑液中促炎癥的單核細胞/巨噬細胞和IL-12p40的水平下降。

間充質(zhì)干細胞還通過調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞的功能狀態(tài)來調(diào)節(jié)機體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。因此，間充質(zhì)干細胞可能通過多種途徑調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)以克服骨關(guān)節(jié)炎滑膜炎癥及促進軟骨修復。

因此，我們預(yù)計MSCs在OA中的使用可能會通過HIF-1、GluN2A酪氨酸、PKCg和TGF-β信號通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。圖1總結(jié)了OA中MSC或MSC相關(guān)EV發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的已建立和擬議機制。

間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 移植恢復中樞敏化并誘導外周鎮(zhèn)痛，這是由于它們的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性以及通過減輕特定疼痛通路外泌體衍生的microRNA和MSC旁分泌因子。

結(jié)論

許多體外、體內(nèi)和臨床研究表明，MSCs能夠阻止和/或逆轉(zhuǎn)OA中關(guān)節(jié)組織損傷的進展，以及減輕關(guān)節(jié)炎癥、改善痛覺和提高患者的整體生活質(zhì)量。MSCs能夠通過外周機制（主要涉及抗炎過程）和中樞水平（通過阻止或逆轉(zhuǎn)中樞致敏）在OA模型中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

這一證據(jù)進一步強化了間充質(zhì)干細胞作為干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎疼痛安全有效治療方法的潛力。在其他類型的疼痛中觀察到的其他途徑可能有助于骨關(guān)節(jié)炎中間充質(zhì)干細胞的鎮(zhèn)痛機制，需要進一步研究。

參考資料：Almahasneh F、Abu-El-Rub E、Khasawneh RR。間充質(zhì)干細胞對骨關(guān)節(jié)炎疼痛的鎮(zhèn)痛作用機制。 世界干細胞雜志 2023；15(4): 196-208 [DOI: 10.4252/wjsc.v15.i4.196]

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