概述：慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一種慢性進行性呼吸道疾病，會阻塞氣流，導(dǎo)致呼吸困難。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2016年，慢性阻塞性肺病成為全球第三大死因，在高收入國家中排名第五。

藥物和生活方式的改變有助于控制癥狀并減緩COPD的進展，但是，需要新的治療方法來預(yù)防或逆轉(zhuǎn)對肺部的持續(xù)損害。

在這個部分：

• 什么是慢性阻塞性肺病？
• 如何治療慢性阻塞性肺病？
• 我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來了解慢性阻塞性肺病？
• 干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的潛力有多大？
• 基于干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床現(xiàn)狀如何？

什么是慢性阻塞性肺病？

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一組長期肺部疾病的總稱，肺部氣道受限導(dǎo)致呼吸困難（見圖1中的健康呼吸系統(tǒng)）。

肺氣腫和慢性支氣管炎是構(gòu)成COPD的最常見病癥（圖 2）。許多患有慢性阻塞性肺病的人在某種程度上都具有這兩種情況。

慢性阻塞性肺病是一種進行性疾病，這意味著肺功能會隨著時間的推移而惡化。癥狀包括呼吸急促、喘息、咳嗽、胸悶或頻繁的呼吸道感染。一開始癥狀可能很輕微，但隨著疾病的進展，這些癥狀會變得更加持續(xù)，使呼吸變得越來越困難，從而限制身體活動。

為了應(yīng)對空氣污染、過敏原或胸部感染等觸發(fā)因素，癥狀可能會突然惡化，被描述為突然發(fā)作或“惡化”。

慢性阻塞性肺病的主要原因是吸煙，但也可能由空氣污染（包括二手煙）、嚴(yán)重哮喘和兒童時期反復(fù)肺部感染引起。

慢性阻塞性肺病目前如何治療？

目前，COPD 的治療旨在緩解癥狀、預(yù)防并發(fā)癥和減緩疾病進展。慢性阻塞性肺病無法治愈。

治療包括可以減輕癥狀和減少發(fā)作的藥物。這些應(yīng)該與健康飲食、定期鍛煉和戒煙等自我保健方法相結(jié)合。每個人的慢性阻塞性肺病都是不同的，治療是根據(jù)具體癥狀和疾病的進展程度量身定制的。治療包括：

• 支氣管擴張劑可放松氣道周圍的肌肉，有助于保持氣道暢通；
• 消炎藥（類固醇或皮質(zhì)類固醇）以減少腫脹和粘液產(chǎn)生；
• 抗細(xì)菌感染的抗生素；
• 接種疫苗以幫助預(yù)防流感和肺炎；
• 補充氧氣，如果血液中的氧氣含量太低，可以提高氧氣含量；
• 如果癥狀嚴(yán)重，可考慮肺部手術(shù)或肺移植。然而，并不是每個人都是候選人，也不是每個人都會從中受益。

目前沒有預(yù)防或糾正肺部疾病中進行性組織損傷的治療方法。

我們?nèi)绾问褂酶杉?xì)胞來了解慢性阻塞性肺病？

肺具有復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，這對其功能至關(guān)重要。它由許多不同的專門細(xì)胞類型組成，每一種細(xì)胞都執(zhí)行自己的工作，但一起工作以執(zhí)行主要的肺功能——將氧氣帶入體內(nèi)并將二氧化碳排出體外。將氧氣輸送到我們的細(xì)胞至關(guān)重要，這樣它們才能產(chǎn)生正常運作所需的能量。

肺部40多種細(xì)胞類型中的一部分

在支氣管中，有一些細(xì)胞可以制造和分泌粘液，還有其他一些細(xì)胞，它們的表面有細(xì)小的毛發(fā)狀結(jié)構(gòu)（“纖毛”），可以清掃粘液，沿著被困的灰塵、病毒顆粒或細(xì)菌從肺部排出。在氣囊中，有參與氧氣交換的細(xì)胞，散布著制造肺表面活性物質(zhì)的細(xì)胞，這些細(xì)胞可以防止肺泡在我們呼氣時塌陷。除了構(gòu)成氣道和氣囊內(nèi)壁的這些細(xì)胞外，肺還含有血管、肌肉和免疫細(xì)胞。

研究人員正在研究我們的肺最初是如何發(fā)育的，它們在我們的一生中是如何得到維護和修復(fù)的，以及在慢性阻塞性肺病等肺部疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中出了什么問題。

在實驗室中生長的三維 (3D) 類器官結(jié)構(gòu)稱為“類器官”，可模擬肺氣道功能的基本方面，是這些研究特別有價值的工具，使研究人員能夠更深入地研究人類肺部發(fā)育和成人肺功能。肺類器官可以從幾種不同的細(xì)胞來源中生長：

• 來自小片肺組織的成人肺干細(xì)胞或祖細(xì)胞（例如來自患者的活組織檢查）
• 胚胎干 (ES) 細(xì)胞，源自胚胎的細(xì)胞，可以產(chǎn)生體內(nèi)所有細(xì)胞
• 誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPS) 是一種成人組織特異性細(xì)胞，在實驗室中重新編程后表現(xiàn)得像胚胎干細(xì)胞。這些細(xì)胞具有成為體內(nèi)任何細(xì)胞類型的能力。

研究人員正在探索不同的特殊肺細(xì)胞如何發(fā)育以及它們?nèi)绾蜗嗷ソ涣鳌７晤惼鞴僖脖挥糜趯ふ抑委煼尾考膊〉男滤帯?/p>

由于活檢和iPS細(xì)胞生長的類器官在基因上與患者或健康供體相同，因此它們可以幫助研究人員了解基因差異如何導(dǎo)致人們對疾病的易感性發(fā)生變化或他們對不同藥物的反應(yīng)如何。

此外，干細(xì)胞研究正在深入了解肺通常如何響應(yīng)維持需求或損傷。研究人員已經(jīng)確定了支氣管和氣囊內(nèi)壁中的細(xì)胞可以作為“局部干細(xì)胞”，也就是說，這些細(xì)胞可以自我更新（自我復(fù)制）并產(chǎn)生附近發(fā)現(xiàn)的特殊肺細(xì)胞類型。這項工作表明，成年人體內(nèi)有幾種不同類型的肺干細(xì)胞或祖細(xì)胞，它們對修復(fù)不同類型的損傷很重要。

這些發(fā)現(xiàn)對于開發(fā)針對COPD等肺部疾病的新干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)方法具有重要意義，這些方法旨在阻止或逆轉(zhuǎn)對肺部的損害。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的潛力有多大？

研究人員正在探索以下用于治療慢性阻塞性肺病等肺部疾病的干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)方法：

利用本機修復(fù)機制：研究人員正在尋找利用肺部現(xiàn)有修復(fù)機制的方法。他們正在研究在正常肺部開啟肺修復(fù)通路的信號，最終目標(biāo)是找到可以在肺部疾病患者中激活這一過程的新療法。鑒于肺部及其修復(fù)機制的復(fù)雜性，以及慢性阻塞性肺病等疾病的復(fù)雜性，仍有很多東西需要學(xué)習(xí)。

基于細(xì)胞的療法替代在疾病中丟失和損壞的肺細(xì)胞：在慢性阻塞性肺病中，支氣管內(nèi)壁的細(xì)胞和肺部數(shù)以千計的微小氣囊（“肺泡”）受損，無法正常工作。基于細(xì)胞的療法的想法是在培養(yǎng)物中產(chǎn)生替代細(xì)胞并將它們輸送到肺部。

研究人員正在迅速改進生成這些細(xì)胞的方法。將細(xì)胞輸送到肺部的方式也很重要，這種方式將使它們能夠融入肺氣道和氣囊的內(nèi)壁以執(zhí)行它們的工作。

解決慢性炎癥：氣道炎癥是COPD的一貫特征，并且與疾病惡化有關(guān)。研究人員正在努力更好地了解炎癥是如何被觸發(fā)的，為什么會持續(xù)存在，以及如何打破這個循環(huán)。

一些臨床試驗已使用基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法（MSC；有時稱為間充質(zhì)干細(xì)胞）來嘗試減少肺部疾病的炎癥。如下所述，目前尚不清楚這種方法是否有效。

建立替換肺組織：生物工程肺組織取得了令人振奮的進展——即使用各種工程和/或細(xì)胞生物學(xué)方法在實驗室中培養(yǎng)三維肺——最終希望使組織足夠堅固以進行移植。

工程師和科學(xué)家正在使用支架來重建肺的形狀，并添加可以在其上生長的肺細(xì)胞。他們繼續(xù)應(yīng)對挑戰(zhàn)，完全重建肺的復(fù)雜結(jié)構(gòu)及其許多不同的細(xì)胞類型和與其他組織的連接，所有這些都在有效的肺功能中發(fā)揮作用。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床現(xiàn)狀如何？

• 都有哪些干細(xì)胞可以在治療慢性阻塞性肺病潛力較大？

• 干細(xì)胞治療治療慢性阻塞性肺病的臨床研究進展

都有哪些干細(xì)胞可以在治療慢性阻塞性肺病潛力較大？

目前，所有用于治療COPD的細(xì)胞療法都處于實驗階段。雖然一些方法很有希望，但尚未證明細(xì)胞療法對 COPD 患者有益。

間充質(zhì)干細(xì)胞：已有少量早期臨床試驗使用基于細(xì)胞的療法治療一系列肺部疾病，包括 COPD，這些試驗已獲得監(jiān)管機構(gòu)（如美國食品和藥物管理局，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)和監(jiān)管。這些主要使用來自一系列組織來源的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC；有時稱為間充質(zhì)干細(xì)胞），并專注于測試少數(shù)患者的安全性。在某些情況下，研究人員報告炎癥跡象有所減少。然而，沒有明確的證據(jù)表明MSC療法可以改善肺功能或生活質(zhì)量。

這些研究很難比較。首先，并非所有的間充質(zhì)干細(xì)胞都是相同的。它們的特征取決于它們來自身體的哪個部位以及它們是如何被隔離和生長的。不同的研究使用了不同來源的細(xì)胞。此外，他們還測量了不同的結(jié)果、劑量（細(xì)胞數(shù)量）以及將細(xì)胞輸送給患者的方式。需要做更多的工作來了解更多關(guān)于MSCs的生物學(xué)知識，并利用這些知識開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)方法和測量方法來測試作為COPD治療的方法。

上皮細(xì)胞：如上所述，研究人員正在探索排列在肺氣道和氣囊中的替代細(xì)胞的輸送。科學(xué)家認(rèn)為這種方法可能更有效，但到目前為止，它只在動物身上進行過測試。在這種方法準(zhǔn)備好在臨床試驗中對人體進行測試之前，研究人員需要更多地了解如何培養(yǎng)合適的細(xì)胞，以及將細(xì)胞輸送到肺部的最佳條件，以便細(xì)胞正確整合并幫助改善肺功能。

干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究進展

截止2022年11月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療慢性阻塞性肺病的臨床研究項目有15項，其中有4項處于已經(jīng)完成狀態(tài)。

2013年，全球首個干細(xì)胞藥物Prochymal?（成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）完成了治療中、重度COPD的安全性和有效性臨床研究，相關(guān)結(jié)論發(fā)表在《Chest.》雜志上。共有62名COPD患者參與了這項隨機、對照、雙盲、多中心的2期臨床試驗，他們被隨機分配到Prochymal? 組和對照組中。

研究人員向Prochymal? 組的患者靜脈輸注異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，每月1次，共4次。治療組沒有出現(xiàn)回輸毒性、死亡或者嚴(yán)重的副作用事件，這顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療非常安全，病人接受程度很高。

在隨訪期間，顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著降低COPD病人血液中的C反應(yīng)蛋白，顯著改善病人系統(tǒng)性炎癥的病癥。研究初步證實，間充質(zhì)干細(xì)胞治療中、重度COPD是安全的，這為后續(xù)的細(xì)胞治療提供了研究基礎(chǔ)。

2018年，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院報道了利用間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療放射性肺纖維化的觀察結(jié)果。入組病人8例，通過支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質(zhì)干細(xì)胞。

8位患者均能夠耐受間充質(zhì)干細(xì)胞治療，隨訪觀察無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉(zhuǎn)，CT肺密度下降，說明間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

2019年8月7日，聊城市人民醫(yī)院啟動了已經(jīng)完成備案的《脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療COPD引起的肺動脈高壓》臨床研究項目。

臨床實驗表明：間充質(zhì)干細(xì)胞能夠釋放各種因子，來抵抗和抑制炎癥反應(yīng)，并能再生新的細(xì)胞、組織，來有效修復(fù)肺部損傷，恢復(fù)肺部功能。

2021年6月，國內(nèi)針對慢性阻塞性肺病（COPD）的干細(xì)胞新藥獲得臨床試驗審批（IND）。

據(jù)悉，此次獲批的多中心注冊臨床試驗計劃由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭開展，中日友好醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院等六家醫(yī)療機構(gòu)共同參與完成。

隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，干細(xì)胞療法能讓肺損傷、炎癥顯著減少，細(xì)菌清除得到改進，不僅可以改善慢阻肺患者的肺功能，還可以使人體的整體機能得到恢復(fù)。

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