福建醫(yī)科大學(xué)：干細(xì)胞和外泌體在治療腦出血中的臨床研究進(jìn)展

近日，福建醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科在《Stem Cell Res Ther》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于干細(xì)胞和外泌體在腦出血治療中的應(yīng)用：最新進(jìn)展的文章，文章綜述了干細(xì)胞和外泌體治療腦出血的臨床研究進(jìn)展，總結(jié)了干細(xì)胞治療的可能機(jī)制。本綜述旨在為今后的研究和臨床治療的新策略提供參考。

非外傷性腦出血（ICH）是一種具有高死亡率和發(fā)病率的高度破壞性顱內(nèi)疾病。腦出血的主要危險因素包括高血壓、淀粉樣變性、血管炎、藥物濫用、凝血功能障礙和遺傳因素。臨床上，幸存的腦出血患者出院后表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)功能缺損。

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究人員開始關(guān)注干細(xì)胞和外泌體治療作為治療腦出血的新方法，因為它們具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)的內(nèi)在潛力。

干細(xì)胞以其繁殖能力強(qiáng)、分化程度低、多向分化潛能、抗炎特性、低免疫原性、免疫調(diào)節(jié)能力和分泌能力等特點被廣泛應(yīng)用于腦出血的研究。源自干細(xì)胞的外泌體也受到追捧，因為它們具有原代細(xì)胞的一些特征和運(yùn)輸能力。

此外，干細(xì)胞和外泌體的來源范圍很廣，包括胚胎、骨髓、臍帶、脂肪組織、神經(jīng)組織和誘導(dǎo)的體細(xì)胞。大量動物研究表明，干細(xì)胞可以通過再生、分化或分泌直接或間接參與腦出血治療。但考慮到其安全性和有效性的不確定性，目前尚缺乏臨床研究。本文回顧了使用干細(xì)胞和外泌體治療腦出血的臨床研究，并總結(jié)了干細(xì)胞治療的可能機(jī)制。同時，為今后的研究和“點對點治療”提供參考。

治療非創(chuàng)傷性腦出血的干細(xì)胞來源

干細(xì)胞具有無限的繁殖能力，可以分化成具有特定功能的細(xì)胞。根據(jù)分化潛能，可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和專能干細(xì)胞。從廣義上講，全能干細(xì)胞可以產(chǎn)生所有的胚外組織，可以分化成體內(nèi)任何類型的細(xì)胞，如卵裂球。多能干細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），只能分化為三個胚層中的某些細(xì)胞。多能干細(xì)胞，包括間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 和神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC)，可以產(chǎn)生特定譜系內(nèi)的所有細(xì)胞類型。

為了模擬人類非外傷性腦出血，在建立良好的ICH動物模型后，研究人員可以通過多種途徑注入干細(xì)胞或外泌體進(jìn)行治療，如圖1所示。

干細(xì)胞治療非創(chuàng)傷性腦出血的機(jī)制

盡管干細(xì)胞治療ICH的機(jī)制尚不清楚，但研究人員發(fā)現(xiàn)它可能涉及抗炎機(jī)制、神經(jīng)保護(hù)、減少腦水腫和逆轉(zhuǎn)BBB損傷（圖2)。

與炎癥和低免疫原性的關(guān)系：盡管hUC-MSCs不能直接分化為靶細(xì)胞參與損傷修復(fù)，Liao等人觀察到hUC-MSCs可以通過增加促血管生成活性和抑制免疫反應(yīng)來治療ICH。

神經(jīng)保護(hù)和改善神經(jīng)癥狀：陳等使用IV膠原蛋白建立ICH小鼠模型并將BM-MSCs注入病灶。他們發(fā)現(xiàn)BM-MSCs可以通過 MST1/YAP/Hippo信號通路加速細(xì)胞增殖，確保間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)換，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

減少腦水腫：ICH后的繼發(fā)性腦水腫是腦損傷的另一個原因。張等。證實rAD-MSCs可以減少腦水腫，改善運(yùn)動癥狀。

促進(jìn)血管生成：作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間的選擇性界面，血腦屏障 (BBB) 位于通過細(xì)胞間連接蛋白相互連接的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞 (BMVEC) 水平。

保護(hù)BBB的完整性：BM-MSCs對BBB的保護(hù)作用可以通過增加腫瘤壞死因子刺激基因6 (TSG-6) 的水平來實現(xiàn)。具體而言，TNF-α刺激BM-MSC分泌TSG-6。增加的TSG-6表達(dá)可以通過抑制NF-κB信號通路來調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞。

BM-MSCs在改善內(nèi)皮功能、避免BBB滲漏、預(yù)防ICH以及通過選擇性阻斷IL-1和TNF-α減少腦內(nèi)血腫體積方面非常有效。

干細(xì)胞外泌體

近十年來，無細(xì)胞療法引起了廣泛關(guān)注。作為一種安全的無細(xì)胞療法，源自SCs的外泌體已在許多疾病中進(jìn)行了測試，例如脊髓損傷、神經(jīng)損傷、阿爾茨海默病、胰腺導(dǎo)管腺癌、炎癥性腸病和眼部疾病。

外泌體的來源和結(jié)構(gòu)

來源于細(xì)胞的異質(zhì)囊泡稱為細(xì)胞外囊泡，主要根據(jù)大小來區(qū)分，如外泌體（50-150nm）、微泡（100-1000 nm）、癌小體（1000-10,000 nm）和凋亡小體（100 –5000 納米) 。

外泌體直接參與非創(chuàng)傷性腦出血的治療

MSCs外泌體具有高增殖率并表現(xiàn)出免疫抑制活性。隨著成熟度的增加，MSC分泌外泌體的能力會降低。外泌體不僅可以作為藥物遞送的載體，還可以發(fā)揮治療作用。

韓等。將骨髓來源的外泌體注射到ICH小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)血腫周圍的新生血管和成熟神經(jīng)元數(shù)量增加，ICH小鼠的神經(jīng)功能得到改善。

目前，關(guān)于干細(xì)胞衍生的外泌體的研究僅在小動物研究水平上進(jìn)行實驗，缺乏大動物和臨床研究（表3)。

干細(xì)胞移植治療非創(chuàng)傷性腦出血的臨床案例

隨著腦卒中和干細(xì)胞研究的進(jìn)展，臨床上取得了很多突破。一些臨床和臨床前研究表明，BM-MSCs可能最終為ICH提供一種新穎、安全、可靠、有效的治療方法，可以增強(qiáng)神經(jīng)功能，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)。

根據(jù)2016年發(fā)表的病例報告，研究人員將自體BMSCs注射到兩名腦出血后處于最低意識狀態(tài)的患者的腦室中。12個月后，兩名患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分均有所改善。

在一項雙盲、I/II期隨機(jī)對照試驗中，將自體BM-MSC靜脈注射到ICH患者體內(nèi)。患者被隨機(jī)分配接受兩次自體間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射或安慰劑，間隔4周。與安慰劑組相比，干細(xì)胞治療腦出血被認(rèn)為是安全的，神經(jīng)功能得到改善。除了出血性中風(fēng)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在缺血性中風(fēng)的臨床研究中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

最近，神經(jīng)干細(xì)胞治療非創(chuàng)傷性腦出血的臨床試驗也取得了令人振奮的結(jié)果，包括通過腰穿將神經(jīng)干細(xì)胞移植到腦出血患者的蛛網(wǎng)膜下腔，證明外源性細(xì)胞修復(fù)了功能缺陷并減少了腦出血體積。一項臨床隨訪研究也證實，腦出血患者的EPC水平與預(yù)后相關(guān)。ICH后7天，循環(huán)EPC水平與預(yù)后呈正相關(guān)，與血腫殘留量呈負(fù)相關(guān)。從臨床角度來看，這一發(fā)現(xiàn)也可能揭示了EPC給藥的合適時間窗，即腦出血后1周內(nèi)。

干細(xì)胞移植治療腦出血的臨床研究進(jìn)展

截至2022年12月5日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療腦出血的臨床研究項目有6項。

在中國進(jìn)行干細(xì)胞治療腦出血的醫(yī)院有：中國廣東省廣州市第五附屬醫(yī)院免疫治療中心、中國武警總醫(yī)院、中國浙江省溫州市溫州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院。

結(jié)論和未來展望

干細(xì)胞療法已成為ICH的一個有吸引力的潛在治療選擇。干細(xì)胞可以改善神經(jīng)缺陷，增強(qiáng)運(yùn)動能力，并保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受損傷。

總之，在腦出血后，干細(xì)胞療法可明顯提高其功能的康復(fù)。細(xì)胞替代、內(nèi)源性神經(jīng)再生、抗凋亡及免疫調(diào)節(jié)等是干細(xì)胞療法的重要作用。

總的來說，利用干細(xì)胞治療腦卒中是非常好的治療辦法，其應(yīng)用于提高患者生存質(zhì)量和促進(jìn)患者康復(fù)方面具有很大的應(yīng)用價值。

參考資料：Zhou JF, Xiong Y, Kang X, Pan Z, Zhu Q, Goldbrunner R, Stavrinou L, Lin S, Hu W, Zheng F, Stavrinou P. Application of stem cells and exosomes in the treatment of intracerebral hemorrhage: an update. Stem Cell Res Ther. 2022 Jun 28;13(1):281. doi: 10.1186/s13287-022-02965-2. PMID: 35765072; PMCID: PMC9241288.

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