干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的效果跟給藥途徑有關(guān)嗎？

干細(xì)胞治療正在成為中風(fēng)患者的一種有吸引力的替代療法，但仍需要就現(xiàn)有的方案達(dá)成一致，包括給藥途徑。

近日，Universitas Airlangga醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科在《Clinincal  Medicine》臨床醫(yī)學(xué)雜志上面發(fā)表了一篇文章，文章內(nèi)容闡述了干細(xì)胞通過不同給藥途徑治療缺血性腦中風(fēng)得到的臨床結(jié)果和安全性也不同的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示腦內(nèi)給藥顯示出比其他途徑更好的結(jié)果，但由于其侵入性，隨之而來的不良事件數(shù)量更多。不良事件顯示與中風(fēng)的自然史有關(guān)，與治療無關(guān)。

簡(jiǎn)介：中風(fēng)是世界范圍內(nèi)最主要的死亡原因之一，它仍然是全球衛(wèi)生資源的巨大消耗。大多數(shù)中風(fēng)本質(zhì)上是缺血性的，約占美國(guó)所有病例的87%，這使其成為中風(fēng)研究的主要焦點(diǎn)。盡管80%的中風(fēng)患者在事故發(fā)生后可以存活一年，但仍有超過10%的患者存在長(zhǎng)期殘疾。

缺血性卒中后存活率的增加和后遺癥的減少可能部分是由于溶栓療法的急性期給藥。唯一被批準(zhǔn)用于急性中風(fēng)的療法是靜脈內(nèi)重組組織纖溶酶原激活劑 (tPA)，其時(shí)間窗只有4.5小時(shí)。此外，接受緊急血管內(nèi)治療有嚴(yán)格的患者標(biāo)準(zhǔn)，而且獲益尚不確定。由于未能達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，因此迫切需要具有更長(zhǎng)時(shí)間框架和更小侵入性方法的新治療策略是很自然的。

大量研究已經(jīng)證明了干細(xì)胞治療在恢復(fù)中風(fēng)患者功能能力方面的功效。除了它在不替換受損腦組織的情況下刺激內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的潛力外，它還被證明可以促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)以及神經(jīng)元、血管和膠質(zhì)細(xì)胞重塑。干細(xì)胞治療腦卒中患者的臨床試驗(yàn)表明，該療法是可行的、安全的，并能促進(jìn)缺血性腦卒中的恢復(fù)。

方法：本綜述包括對(duì)通過腦內(nèi)、腦室內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下腔、動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或鼻內(nèi)給藥接受干細(xì)胞治療的成人缺血性中風(fēng)患者（急性、亞急性或慢性）進(jìn)行的全文隊(duì)列研究和臨床試驗(yàn)。

搜索信息：這些文章發(fā)表于2010年至2022年之間，是在2022年3月31日通過搜索PubMed、Scopus、Cochrane和其他電子數(shù)據(jù)庫來源（谷歌學(xué)術(shù)搜索）獲得的。（圖1）

結(jié)果測(cè)量的類型：使用改良的Rankin量表 (mRS)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表 (NIHSS) 和Barthel 指數(shù) (BI) 測(cè)量臨床結(jié)果。分析了干細(xì)胞給藥途徑的不良事件 (AE) 和嚴(yán)重不良事件 (SAE)，以確定每種治療的安全性。

結(jié)果：總共確定并篩選了175項(xiàng)研究。其中，對(duì)33項(xiàng)進(jìn)行了資格評(píng)估，將21項(xiàng)（11項(xiàng)PubMed研究、7項(xiàng)Scopus研究和3項(xiàng)Google Scholar研究）納入薈萃分析。

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、干預(yù)時(shí)間、中風(fēng)部位和干細(xì)胞類型

納入的研究在亞洲、美國(guó)和歐洲進(jìn)行。大多數(shù)研究來自亞洲（21項(xiàng)中有12項(xiàng)；57.1%），主要來自中國(guó)（21項(xiàng)中有5項(xiàng)；23.8%）。五項(xiàng) (23.8%) 研究在美國(guó)進(jìn)行，而歐洲的研究（21項(xiàng)中有5項(xiàng)；23.8%）主要在英國(guó)進(jìn)行（21項(xiàng)中有3項(xiàng)；14.2%）。

在21項(xiàng)研究中，共納入836名患者，中位年齡為60.6歲（范圍30-85 歲）。干細(xì)胞治療組由406名患者組成；247名 (60.83%) 參與者為男性，159名 (39.16%) 參與者為女性。

406名參與者中有333名 (82.02%) 報(bào)告了中風(fēng)發(fā)作和干細(xì)胞給藥的持續(xù)時(shí)間。大多數(shù)參與者 (35.22%) 在亞急性期接受了干細(xì)胞治療，其次是慢性中風(fēng)，有108名 (26.6%) 參與者，而其余的則患有急性中風(fēng) (20.2%)。

406名參與者中有339名 (83.49%) 報(bào)告了卒中血管化區(qū)域。大多數(shù)中風(fēng)涉及大腦中動(dòng)脈 (MCA) (87.6%)，其次是大腦前動(dòng)脈 (ACA) 和 MCA 受累 (2.4%)，而后循環(huán)和 ACA 中風(fēng)的發(fā)生率分別為2.09%和 1.8%。

施用了六種不同的干細(xì)胞類型和來源，即骨髓、外周血、臍帶血、成體祖細(xì)胞和人類神經(jīng)干細(xì)胞。大多數(shù)參與者接受了骨髓來源的干細(xì)胞治療（265名參與者，65.27%），其次是多能干細(xì)胞（71名，17.49%），神經(jīng)來源的外周血和臍血來源的干細(xì)胞分別給予20（ 4.92%) 參與者。在最近的研究中，九名 (2.21%) 參與者使用了脂肪來源的干細(xì)胞（表3）。

給藥途徑：臨床結(jié)果和不良事件

靜脈注射組采用最常用的給藥途徑，由304名 (78.87%) 參與者組成。腦內(nèi)組由64名 (15.76%) 參與者組成，而動(dòng)脈內(nèi)組由38名 (9.35%) 參與者組成。

臨床結(jié)果

我們提取的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)為6個(gè)月（21項(xiàng)研究中的6項(xiàng)）、12個(gè)月（21項(xiàng)研究中的4項(xiàng)）和24個(gè)月的NIHSS（21項(xiàng)研究中的3項(xiàng)）；6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的mRS（各21項(xiàng)研究中的2項(xiàng)）；6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月BI（分別為21項(xiàng)研究中的4項(xiàng)、21項(xiàng)研究中的2項(xiàng)和21項(xiàng)研究中的3項(xiàng)）。

6個(gè)月后的NIHSS臨床結(jié)果顯示，腦內(nèi)注射組下降了6.96±2.36，動(dòng)脈內(nèi)注射組下降了2.2±1.92，靜脈注射組下降了7.25±5.31。6個(gè)月后，腦內(nèi)注射組的mRS評(píng)分也下降了3.34±0.63，動(dòng)脈注射組下降了2.33 ±0.86，靜脈注射組下降了2.63±0.90。BI評(píng)分的改善以6個(gè)月后增加為標(biāo)志，腦內(nèi)組為26±16.80，靜脈內(nèi)組為76.85±21.41，而動(dòng)脈內(nèi)組無可用數(shù)據(jù)。

干細(xì)胞治療組12個(gè)月和24個(gè)月后，NIHSS和mRS評(píng)分有下降趨勢(shì)，BI分?jǐn)?shù)上升，表明臨床結(jié)果更好（表4）。

不良事件（基于給藥途徑）

據(jù)報(bào)道，AE在21項(xiàng)研究中發(fā)生了431次，而SAE發(fā)生了101次 (26.09%)。這些數(shù)字因不同的給藥途徑而異。

靜脈組282例 (65.42%) 患者發(fā)生AE，其中68例 (24.11%) 被歸類為嚴(yán)重，占報(bào)告的靜脈組AE患者的23.05%。

腦內(nèi)組AE發(fā)生在123名 (28.53%) 患者中，其中28名 (22.76%) 被認(rèn)為是嚴(yán)重的，占報(bào)告的腦內(nèi)組AE患者的44.44%。

在動(dòng)脈內(nèi)組中，26例 (6.03%) 患者發(fā)生了AE，其中5例 (19.23%) 被歸類為嚴(yán)重，占報(bào)告的動(dòng)脈內(nèi)組AE患者的17.24%。表5提供干細(xì)胞給藥途徑的不良事件的總結(jié)。

使用風(fēng)險(xiǎn)比分析，我們比較了干細(xì)胞組和對(duì)照組的AE和SAE風(fēng)險(xiǎn)。該分析涉及八項(xiàng)具有可用數(shù)據(jù)的研究。因此，亞組分析人群是異質(zhì)的 (I2=72%)。結(jié)果顯示，干細(xì)胞組發(fā)生AE的風(fēng)險(xiǎn)較低，盡管在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著（圖2）。

我們還比較了干細(xì)胞組和對(duì)照組的SAE風(fēng)險(xiǎn)。該分析涉及八項(xiàng)具有可用數(shù)據(jù)的研究。結(jié)果顯示，干細(xì)胞組發(fā)生SAE的風(fēng)險(xiǎn)較低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析人群是同質(zhì)的 (I2=0%)（圖3）。

結(jié)論

總之，干細(xì)胞治療缺血性腦卒中患者中顯示出優(yōu)于單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)保守治療的結(jié)果，但我們的數(shù)據(jù)表明，有幾個(gè)因素（例如，患者的合并癥、治療時(shí)間、給藥途徑）可能會(huì)模糊治療的益處和安全性。

據(jù)我們所知，本綜述是第一項(xiàng)根據(jù)分娩途徑確定功能結(jié)果和治療不良事件的研究。使用各種遞送方法的試驗(yàn)結(jié)果證明了積極的有效性和安全性。

雖然腦內(nèi)注射比其他途徑產(chǎn)生更好的神經(jīng)學(xué)結(jié)果，但由于其侵入性，它與更高的AE發(fā)生率相關(guān)。另一方面，動(dòng)脈內(nèi)和靜脈內(nèi)途徑的結(jié)果不盡如人意，但安全性最高，盡管大多數(shù)AE的發(fā)生與治療方案無關(guān)。由于我們發(fā)現(xiàn)在本綜述中的大多數(shù)納入研究中，研究的結(jié)果和隨訪既多樣又有限，因此需要進(jìn)行更廣泛和更有針對(duì)性的調(diào)查來評(píng)估這種未來治療策略的有效性和安全性。

主要參考資料：Fauzi, A.A.; Thamrin, A.M.H.; Permana, A.T.; Ranuh, I.G.M.A.R.; Hidayati, H.B.; Hamdan, M.; Wahyuhadi, J.; Suroto, N.S.; Lestari, P.; Chandra, P.S. Comparison of the Administration Route of Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Clinical Outcomes and Safety. J. Clin. Med. 2023, 12, 2735. https://doi.org/10.3390/jcm12072735

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