不孕癥可能與一些因素有關(guān)，包括身心健康問題、荷爾蒙失調(diào)、生活方式和遺傳因素。鑒于人們對全球不孕癥上升的擔憂，在過去幾十年里，人們越來越關(guān)注不孕癥的治療。多年來，傳統(tǒng)的輔助生殖技術(shù) (ART) 一直是解決各種不孕癥的首選；但它蘊含著巨大的風險，并沒有從根本上解決遺傳性疾病等不孕不育問題。對MSCs的利用的關(guān)注已被廣泛認為是開發(fā)基于干細胞的不孕癥治療的一個有前途的選擇。

間充質(zhì)干細胞治療不孕癥的新策略和未來展望

近期，馬來西亞國民大學醫(yī)學院組織工程和再生醫(yī)學中心在《biology》期刊上發(fā)表了一篇自體人間充質(zhì)干細胞治療不育癥：新策略和未來展望的文章，文章闡述了自體間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 作為基于細胞的不孕癥治療方法的使用，以及未來使用各種方法治療不孕癥的方法。

導致不孕不育的原因和機制

一年內(nèi)未懷孕的夫婦通常會接受標準臨床診斷的初步評估，包括精液分析、排卵評估和輸卵管通暢性測試。在20%的病例中，這種標準的生育力評估未能發(fā)現(xiàn)任何異常，稱為不明原因的不孕癥。

在不育夫婦的已知原因中，有各種環(huán)境和內(nèi)部可識別因素發(fā)揮作用，包括排卵功能障礙、輸卵管疾病、男性不育因素、生活方式，以及吸煙和肥胖等環(huán)境因素，這些因素會對生育能力產(chǎn)生不利影響（表1）。大多數(shù)這些因素影響了幾個生物系統(tǒng)，例如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖器官以及未成熟和生長的卵泡或精子。不育癥最常見的常見因素包括感染、先天性缺陷和性腺毒素。

目前受孕治療的局限性

越來越多的不育夫婦將輔助生殖技術(shù)作為治療人類不孕癥的最有效方法。盡管如此，這種方法存在的一些局限性已將科學家的注意力轉(zhuǎn)移到干細胞，尤其是生殖樣干細胞治療不育癥。與涉及破壞人類胚胎的胚胎干細胞相比，間充質(zhì)干細胞具有分化成多個胚層的能力，加上間充質(zhì)干細胞的獨特特性，被認為是再生醫(yī)學的理想候選者。

間充質(zhì)干細胞治療不孕癥的機制

間充質(zhì)干細胞治療不孕癥的作用機制最突出的四個是它們的分化生物學特征、分泌能力、線粒體轉(zhuǎn)移以及免疫調(diào)節(jié)和抗炎能力（圖1）：

差異化能力：MSC能夠分化為各種細胞類型，例如上皮細胞、基質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞，盡管僅限于中胚層。這突出了MSCs對子宮內(nèi)膜受損的不育夫婦進行高級組織修復治療、恢復子宮內(nèi)膜功能或卵巢組織的潛力。

分泌能力：目前，這一新假設(shè)已被研究人員廣泛接受，MSCs對生殖治療的影響迄今與多種生物活性分泌因子有關(guān)，如胰島素樣生長因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、細胞因子和其他生長因子。然而，MSCs及其分泌蛋白組的旁分泌作用在通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、刺激血管生成和維持微環(huán)境的活力來恢復組織細胞組成方面的重要性。

線粒體轉(zhuǎn)移：在繁殖過程中，線粒體僅通過母體的卵母細胞傳遞給后代。該細胞器對于優(yōu)化卵母細胞質(zhì)量、適當受精和胚胎發(fā)育非常重要。因此，線粒體轉(zhuǎn)移 (MT) 技術(shù)被視為提高卵母細胞質(zhì)量的最佳策略，適用于有卵母細胞質(zhì)量差病史的女性、高齡產(chǎn)婦和既往IVF失敗且卵母細胞水平存在缺陷的患者。

免疫調(diào)節(jié)和抗炎能力：MSCs通過它們的外泌體，已被證明通過影響適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)而具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)能力。研究結(jié)果表明，MSC可以通過將M1巨噬細胞細胞重編程為M2表型來抑制T細胞增殖和轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細胞 (Treg)，從而導致組織修復和愈合。

間充質(zhì)干細胞在不孕癥中的臨床研究

一項成功的干預(yù)是將自體BMSC移植到POI婦女的卵巢后嬰兒出生。然而，缺乏關(guān)于血清激素水平、MSC制備細節(jié)和成像數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)。

一項臨床試驗的試點結(jié)果滿足了這些無效數(shù)據(jù)，并提交了一份報告，顯示與萎縮的對側(cè)卵巢相比，卵巢體積增加了50%，雌激素水平增加了150%。該試驗表明，隨著月經(jīng)的恢復和更年期癥狀的減少，生育健康得到改善。

在宮內(nèi)粘連 ( IUA ) 或稱為Asherman綜合征中使用各種方法成功移植BMSCs在臨床實踐中顯示出積極的結(jié)果。BMSCs的子宮內(nèi)膜下移植導致6例IUA病例中的5例月經(jīng)恢復。此外，BMSCs也可能成為治療卵巢儲備問題的晚期育齡婦女的一種有前途的療法。

BMSCs可能通過干細胞的歸巢能力恢復與衰老相關(guān)的抗苗勒管激素和竇狀卵泡計數(shù)的喪失。與其他多種旁分泌因子一起，這些細胞分化成多種細胞以促進卵巢恢復。

在無精子癥的情況下，一項臨床試驗研究取得了有希望的結(jié)果正在進行或正在進行各種臨床試驗，將BMSCs注射到睪丸網(wǎng)以評估激素水平、睪丸大小和性能力（表3）。

ADSC臨床試驗已在POI、IUA、無精子癥和前列腺癌后勃起功能障礙治療中進行。子宮內(nèi)膜薄的女性子宮內(nèi)膜下注射與總共13例妊娠和9例活產(chǎn)有關(guān)，而子宮內(nèi)膜下移植在6例中的3例中將子宮內(nèi)膜內(nèi)膜增加至7毫米。這一小群患者在得出任何結(jié)論之前同意復制和擴展，因為這些試驗并未為大多數(shù)參與者帶來完全積極的結(jié)果。

在POI治療中，試驗中的每位患者在移植后都經(jīng)歷了不同的卵巢體積、抗苗勒管激素和竇狀卵泡計數(shù)。盡管兩名患者恢復了月經(jīng)，但其他患者沒有改善。同時，只有47%的男性在干細胞移植后表現(xiàn)出恢復的勃起功能障礙并能夠完成性交。

另一項有希望的試驗是為嚴重IUA綜合征患者移植自體MenSC。兩項獨立的研究表明，子宮內(nèi)膜薄的女性子宮內(nèi)膜厚度有所改善。一項研究報告稱，子宮內(nèi)膜厚度增加至7毫米，妊娠率提高了47%至50%。這些數(shù)據(jù)為因IUA引起的不孕癥女性患者帶來了新的希望，與其他來源的MSCs相比，樣本采集更容易，侵入性更小。據(jù)一項審查研究報告，全世界已進行了近130次冷凍保存。然而，冷凍卵巢組織冷凍保存移植顯示了癌細胞復發(fā)或重新引入的證據(jù) 并需要進一步提高妊娠率。

子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細胞在多次ART周期失敗的女性病例中的臨床應(yīng)用成功地增加了該女性的子宮內(nèi)膜容受性。胚胎移植前的超聲檢查顯示，子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細胞移植后子宮內(nèi)膜厚度增加了2.15倍，患者成功懷孕。盡管子宮內(nèi)膜厚度的增加不在最佳范圍內(nèi)，但生長因子、細胞因子和激素的混合物可能有助于子宮內(nèi)膜對妊娠的容受性。

新戰(zhàn)略和未來展望

有數(shù)百項注冊臨床試驗試圖探索多能MSCs在可想象的不孕癥治療中的臨床應(yīng)用。然而，這些臨床階段的MSCs療法無法滿足主要療效終點，因為它們在人體中的應(yīng)用不如臨床前研究中證明的那樣穩(wěn)健。因此，需要利用其他可能的觀點來實現(xiàn)圖2中提出的更有效和通用的自體療法。

無細胞療法：近年來，越來越多的證據(jù)表明，細胞外囊泡 (EV)（例如來自MSC的外泌體）的分泌是作用機制的主要驅(qū)動因素。盡管分離方法涉及差速離心，但從低免疫原性MSCs中提取這些外泌體可以解決與自體或同種異體干細胞治療相關(guān)的挑戰(zhàn)。因此，這引起了研究人員的注意，他們將這些細胞衍生的EV與一種稱為無細胞療法的概念一起使用。

極小胚胎樣干細胞 (VSEL)：十多年來，一小群被稱為VSEL的小型早期發(fā)育干細胞根據(jù)其原始形態(tài)和基因表達譜被鑒定為多能干細胞，極小胚胎樣干細胞可以成為治療不孕不育問題的新希望，例如延遲更年期，最重要的是使年邁的母親能夠以獲得更好的卵子質(zhì)量。

再生療法：此外，微流控芯片設(shè)備和BMSCs和ADMSCs的使用已經(jīng)能夠促進干細胞維持和分化為功能器官模型。最近的一項研究在使用可擴展的GMP級人類胰腺類器官產(chǎn)生治療1型糖尿病的再生療法方面向前邁出了一步。通過從小的子宮內(nèi)膜活組織檢查中開發(fā)子宮內(nèi)膜類器官并自體移植以恢復受損的上皮細胞，可以在不孕癥治療中設(shè)計出類似的方法，從而避免同種異體免疫反應(yīng)。

結(jié)論

總之，干細胞為開發(fā)男性和女性不育癥的潛在新療法提供了令人興奮的機會。同種異體和自體間充質(zhì)干細胞都是細胞療法的關(guān)鍵角色；然而，自體干細胞治療被認為更安全且免疫豁免。

間充質(zhì)干細胞移植和分泌體或外泌體的聯(lián)合作用在衰竭的生殖組織或器官的恢復中起著重要作用。考慮到許多間充質(zhì)干細胞處于臨床前研究階段，使用這些潛在的

間充質(zhì)干細胞作為干細胞治療的進展需要進一步的長期規(guī)劃和嚴格的評估和監(jiān)督，以確保在床邊實施這些方法之前的準確性、質(zhì)量和安全性。

參考資料：Mohamed Rasheed, Z.B.; Nordin, F.; Wan Kamarul Zaman, W.S.; Tan, Y.-F.; Abd Aziz, N.H. Autologous Human Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy in Infertility: New Strategies and Future Perspectives. Biology 2023, 12, 108. https://doi.org/10.3390/biology12010108.

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