造血干細胞與間充質干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的研究進展

2022年6月，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院風濕免疫科孫凌云教授在《風濕病免疫研究》雜志上面，發表了一篇干細胞療法與系統性紅斑狼瘡的臨床研究文獻綜述，該綜述表明干細胞療法是一種很有前途的治療系統性紅斑狼瘡的方法。自首次移植到人類患者體內以來，已有多種干細胞類型已應用于該領域，比如造血干細胞（HSCs）和間充質干細胞（MSCs）。

在這篇綜述中，我們概述了不同干細胞來源在治療系統性紅斑狼瘡中的應用，以及造血干細胞移植（HSCT）和間充質干細胞移植（MSCT）治療系統性紅斑狼瘡之間的比較。

介紹：系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種全身性自身免疫性疾病（AD），由于多器官損傷，如腎、肺、腦和造血系統，導致臨床癥狀多樣，導致高發病率和死亡率。皮質類固醇和環磷酰胺 (CTX) 和嗎替麥考酚酯 (MMF) 是最經典和最廣泛使用的藥物，在過去幾十年中顯著提高了生存率，并減少了終末期多器官衰竭的進展。除了傳統的免疫抑制療法外，還開發了幾種新策略來靶向與SLE發病機制相關的特定激活途徑，盡管這些藥物顯著改善了系統性紅斑狼瘡患者的預后，但部分患者的疾病控制仍不盡如人意。

此外，使用這些藥物通常會導致嚴重的不良反應或停藥后復發。因此，對于難治性SLE患者探索干細胞移植等常規藥物以外的新治療方法具有重要的臨床意義。

自半個多世紀前被發現以來，干細胞已被廣泛研究以表征它們的細胞和生理影響。發現干細胞通過調節先天性和適應性免疫系統中細胞的功能和命運來調節免疫反應。它們的特性使干細胞成為一種有前途的AD治療范例。

造血干細胞 (HSC)

HSC于1961年首次被發現，并且是產生其他血細胞的干細胞。造血干細胞移植（HSCT）于1997年首次應用于AD：患有血液系統惡性腫瘤和自身免疫性疾病的患者接受HSCT，在長期隨訪中，惡性和自身免疫性疾病有臨床改善。同年，馬爾蒙等人報道了HSCT成功應用于一名46歲的SLE患者。從那時起，造血干細胞移植已被用于治療多種疾病，例如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎 (RA)、多發性硬化癥 (MS) 和系統性硬化癥 (SSc)。世界范圍內開展了大量自體造血干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究，取得了可喜的臨床效果，為SLE的根本治愈提供了可能。

系統性紅斑狼瘡中的造血干細胞缺陷

狼瘡病癥可能會損害HSC的功能完整性。Westerweel等人報道，SLE患者的循環HSC和內皮祖細胞 (EPC) 水平較低，HSC的耗竭與HSC凋亡增加有關。祖細胞介導的內源性血管修復存在缺陷，因此SLE患者的動脈粥樣硬化患病率較高。

造血干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究

幾項回顧性研究還表明，自體造血干細胞移植可能能夠實現系統性紅斑狼瘡的疾病控制。

2004年，歐洲血液和骨髓移植和歐洲抗風濕病聯盟 (EBMT/EULAR) 登記處進行了一項回顧性登記調查。來自23個中心的53名SLE患者接受了造血干細胞移植治療。造血干細胞移植后6個月的隨訪期間，疾病活動度（SLEDAI<3）的緩解率為66%，其中32%的患者在6個月后復發。作者提出，造血干細胞移植后長期免疫抑制治療可能會降低復發率。

2007年，Loh等人對接受自體造血干細胞移植的SLE患者進行了回顧性調查，以確定顯著心臟受累的發生率以及移植對其的影響。共有55名患者被納入研究，其中13名患者在造血干細胞移植前被發現有異常的心臟發現。隨訪期間無移植相關或心源性死亡，心功能受損患者保持穩定或好轉。

近年來，幾個中國中心報告了造血干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的長期結果。

曹等回顧了22名接受自體造血干細胞移植的SLE患者。所有患者均生存超過3年，3年無進展生存率（PFS）為77.27%。5年總生存率和PFS分別為95.20%和67.90%。

冷等人報告了HSCT的10年隨訪結果。共有27名重癥SLE患者接受了大劑量免疫抑制治療和自體外周HSCT 的聯合治療。在6個月的隨訪中，21名患者 (87.5%) 達到緩解，2名部分緩解，1名死亡。最終，有14名患者完成了10年的隨訪。10年總生存率和10年緩解生存率均為86.0%。在隨訪期間，中位蛋白尿水平顯著降低。

造血干細胞移植在治療系統性紅斑狼瘡中的問題

據報道，自體造血干細胞移植成功治療了系統性紅斑狼瘡；但是，還有很多問題需要進一步解決。

首先，移植后的復發仍然是一個難以逾越的難題。在之前的一項研究中，復發率接近三分之一。在EBMT/EULAR研究中，32%的SLE患者在接受HSCT6個月后復發。

其次，移植后并發癥持續多年。造血干細胞移植后最常見的短期并發癥是感染，例如CMV（巨細胞病毒）或細菌/真菌感染。

此外，造血干細胞移植的費用昂貴，限制了其臨床應用。

間充質干細胞 (MSC)

間充質干細胞的生物學特性

MSCs被認為是在胚胎和成人中發現的非造血多能塑料粘附成纖維細胞；它們通過自我更新和分化能力具有修復潛力，并被認為能夠調節免疫反應。MSCs存在于除骨髓外的所有器官，包括結締組織，可分離自成人和胎兒組織，包括臍帶（UC）、臍帶血、循環血、羊水、骨骼肌、脂肪組織、滑膜組織和胎盤。MSCs具有易于純化、體外快速擴增、傳代時間長等特點。目前，UC-MSCs因其來源更為原始和廣泛，已成為MSCs治療的主要細胞類型。

系統性紅斑狼瘡中的間充質干細胞缺陷

有證據表明，間充質干細胞缺乏與系統性紅斑狼瘡發病機制有關。從SLE患者獲得的骨髓來源的MSCs (BM-MSCs) 表現出增殖、分化、細胞因子分泌和免疫調節能力受損。

間充質干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡

上述研究均證實了間充質干細胞參與狼瘡病的發生發展。因此，間充質干細胞移植被用于治療系統性紅斑狼瘡。

2007年，Sun等研究團隊首次開展異基因BM-MSCs移植治療難治性活動性SLE患者。四名CTX/糖皮質激素治療難治性SLE患者使用同種異體MSCT，并在所有接受治療的患者中顯示穩定的12-18個月疾病緩解：疾病活動得到令人滿意的控制，蛋白尿和血清自身免疫抗體下降。此外，CD4⁺Foxp3⁺的比例患者外周血Treg顯著升高。這是首次證明同種異體骨髓間充質干細胞移植治療難治性系統性紅斑狼瘡安全有效。

隨后，孫等人報道了異基因骨髓間充質干細胞和臍帶間充質干細胞移植治療難治性系統性紅斑狼瘡的I期臨床研究。結果表明，輸注同種異體BM-MSCs和UC-MSCs可顯著緩解嚴重狼瘡患者的疾病緩解、蛋白尿減少、腎功能改善、血清白蛋白和補體水平升高以及自身抗體水平降低。同時，移植后患者外周血中Treg細胞比例顯著升高，并伴有TGF-β升高和IL-10降低。

另一項II期研究納入了87名難治性SLE患者，隨訪時間長達4年（平均：27個月）。在這些患者中，59%（51/87）在移植前接受了CTX預處理，41%（36/87）患者未接受CTX預處理，69名患者接受過一次 MSCs治療（23名患者接受BM-MSCs治療，46名患者接受過BM-MSCs治療）患者接受UC-MSCs治療），18名患者因病情多次接受MSCs治療。這項研究顯示出良好的臨床安全性，總生存率為94%，約50%的患者在4年的就診時達到并保持臨床緩解，盡管23%的患者出現疾病復發。發現移植后血清白蛋白和補體C3水平顯著升高，而SLEDAI評分、24小時蛋白尿、血清肌酐和BUN（血尿素氮）、ANA和抗dsDNA抗體顯著降低。對于血液系統受累的患者，血紅蛋白和血小板水平在MSCT后顯著升高。這些研究還表明，同種異體骨髓和UC衍生的MSCT在臨床療效方面沒有差異。

接下來，Wang等人進行了一項多中心臨床研究，該研究從中國4個不同的臨床中心招募了40名活動性SLE患者。每例患者靜脈滴注MSCs2次，間隔一周，劑量為10⁶/公斤體重。經過12個月的隨訪，發現了6例非移植相關的不良事件（3例死亡，3例發生感染事件）。總生存率為92.5%，而臨床反應率為60%（32.5%患者達到主要臨床反應；27.5%患者達到部分臨床反應）。移植后SLEDAI和BILAG評分明顯下降。血清白蛋白和補體C3水平顯著升高；24小時蛋白尿、血清肌酐和尿素氮顯著下降。同時，MSCT可以改善血液系統和皮膚系統的BILAG評分。同樣，一部分患者 (17.5%) 在先前臨床反應后的6個月內出現疾病復發，需要重復 MSCT（表格1)。

造血干細胞移植與間充質干細胞移植的比較

回顧總結造血干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡患者的經驗：療效肯定，但不良反應發生率高，費用高，復發率高。

因此，其臨床應用受到很大限制。但自2007年以來，孫教授團隊首次在難治性系統性紅斑狼瘡的治療中成功開展異基因骨髓間充質干細胞移植。在SLE患者的臨床研究中，長期隨訪有效率60%，無明顯不良反應。造血干細胞移植和間充質干細胞之間的比較顯示在表2。

	造血干細胞移植	間充質干細胞移植
治療效果	部分SLE患者獲得緩解，但復發率接近三分之一。	超過一半的SLE患者在MSCT后表現出完全和部分臨床緩解。并且MSCT可誘導包括狼瘡性腎炎在內的多器官功能障礙的緩解。
治療機制	HSC本身似乎沒有直接的治療作用；它取決于其他幾個機制：（1）HSCT期間的大劑量免疫抑制會消除自身反應性淋巴細胞，HSCT后自我耐受免疫系統的發展和重組將是有效的。 (2)調節性T細胞數量水平發生變化，致病性T細胞對自身抗原的反應受到抑制。	同種異體 MSCT 的治療效果主要取決于對各種免疫調節細胞的全身免疫調節作用，包括 T 細胞、B細胞、漿細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞。MSC 還分泌多種介導免疫反應的抗炎細胞因子。此外，MSCs可能是腎臟、肺、肝臟和脾臟組織的家園，并可能有助于調節局部炎癥。
不良事件	感染（CMV或細菌/真菌）、繼發性AD、過敏、肝酶升高、骨痛和心力衰竭等。	只有少數患者有頭暈、溫熱感等輕微副作用。
成本	復雜的細胞調理和大劑量免疫抑制藥物費用較高	MSCs與HSCs一樣具有很強的組織修復功能和多向分化潛能，同時表現出較低的免疫原性和免疫抑制能力。它在患者接受度方面具有優勢，并且成本遠低于HSC。

近年來，間充質干細胞療法發展迅速，在多種AD尤其是系統性紅斑狼瘡的治療中具有重要的臨床應用前景。系統性紅斑狼瘡患者骨髓間充質干細胞結構和功能存在諸多異常，提示異基因間充質干細胞移植的必要性。

如今，大量動物實驗已經證實了異基因間充質干細胞移植治療狼瘡小鼠的療效。I期和II期臨床研究證實了同種異體間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡患者的安全性和有效性。需要大型臨床試驗的進一步結果來證實臨床前發現，同時全面深刻地闡明間充質干細胞治療的機制。

參考資料：Yuan X, Sun L. Stem Cell Therapy in Lupus. Rheumatol Immunol Res. 2022 Jul 6;3(2):61-68. doi: 10.2478/rir-2022-0011. PMID: 36465325; PMCID: PMC9524813.

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