干細(xì)胞治療阿爾茨海默病：I期臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性與良好耐受性 | 最新進(jìn)展

阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥的最常見原因。由于AD具有多種病理機(jī)制，因此有學(xué)者提出多靶點(diǎn)治療可能比單靶點(diǎn)治療更有效地改變疾病的臨床病程。

臨床前研究表明，將人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）注射到AD小鼠模型的大腦中時(shí)，MSCs會(huì)分泌多種細(xì)胞因子，幫助解決了AD的多種病理機(jī)制。

UC-MSCs分泌的可溶性細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1（sICAM-1）和AgRP可降低β淀粉樣蛋白(Aβ)水平，還通過分泌GDF-15和激活素A增強(qiáng)內(nèi)源性成體神經(jīng)發(fā)生和突觸活性，hUCB-MSC來(lái)源的半乳糖凝集素-3可以防止Aβ神經(jīng)毒性。

基于這些基礎(chǔ)研究，Hee Jin Kim等人完成了一項(xiàng)關(guān)于AD的I 期臨床試驗(yàn)（NCT02054208），他們將UC-MSCs立體定向注射到9名AD癡呆患者的海馬和楔前葉中，通過研究確認(rèn)了MSCs治療AD的安全性和耐受性，研究結(jié)果已在《Alzheimer’s Research & Therapy》期刊發(fā)表。

該研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心I期臨床試驗(yàn)，主要目的是評(píng)估腦室內(nèi)重復(fù)注射UC-MSCs治療AD的安全性和劑量限制毒性。共納入了9名患者，年齡50~85歲，精神狀態(tài)檢查(MMSE) 分?jǐn)?shù)為18~26分。

方 法：獲得當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)以及患者的書面知情同意書后，研究人員在局部麻醉下將Ommaya儲(chǔ)庫(kù)植入?yún)⑴c者右側(cè)腦室，4周后，參與者接受第一次UC-MSCs注射，間隔4周，再重復(fù)2次UC-MSCs注射（圖 1A、B）。分為低劑量（1*107/2 mL）組和高劑量（3*107/2 mL）組。

結(jié) 果：①安全性：常見的不良事件有發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐，根據(jù) CTCAE判斷，不良事件的程度為1級(jí)，這些不良事件均在36小時(shí)內(nèi)自然消退。此外，有5名參與者完成了36個(gè)月的延長(zhǎng)觀察研究，沒有觀察到進(jìn)一步的嚴(yán)重不良事件。

②生物標(biāo)志物檢測(cè)：每次UC-MSCs注射后1天，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，4周后恢復(fù)正常（圖2A）；每次UC-MSCs注射后1天，AD生物標(biāo)志物下降，4周后增加到基線水平（圖2B）；UC-MSCs相關(guān)標(biāo)志物（Galactin-3、sICAM-1、progranulin和GDF-15）在每次注射后1天增加，4周后降至基線水平，但在腦脊液其它標(biāo)志物中沒有觀察到這種情況（圖2C）。

③患者實(shí)質(zhì)Aβ沉積變化：通過淀粉樣蛋白-PET測(cè)量的Aβ負(fù)荷顯示，在低劑量組的2名參與者中，PiB標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVR)從基線時(shí)的2.57 ± 0.40下降到治療后的1.92 ± 0.03；在低劑量組的另1名參與者中，florbetaben PET的SUVR從基線時(shí)的1.70下降到治療后的1.60；高劑量組中，florbetaben SUVR從基線時(shí)的1.79 ±0.07下降到治療后的1.71 ± 0.06。

總 結(jié)：在這項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)中，我們將UC-MSCs重復(fù)注射到9名輕中度AD癡呆患者的右側(cè)腦室中，僅有部分患者產(chǎn)生了一些輕微不良反應(yīng)，表明UC-MSCs似乎是一種可行、安全且耐受性的治療方法。

該研究的局限性在于試驗(yàn)中使用的UC-MSCs注射劑量是基于小鼠與人腦脊液體積比計(jì)算的，未來(lái)還需要進(jìn)一步開展詳細(xì)研究來(lái)評(píng)估AD患者的最佳細(xì)胞劑量。

參考資料：
Hee Jin Kim, Kyung Rae Cho, Hyemin Jang, Na Kyung Lee, Young Hee Jung, Jun Pyo Kim,Jung Il Lee, Jong Wook Chang, Seongbeom Park, Sung Tae Kim, Seung Whan Moon,Sang Won Seo, Soo Jin Choi and Duk L. Na. Intracerebroventricular injection of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells in patients with Alzheimer’s disease dementia: a phase I clinical trial. https://doi.org/10.1186/s13195-021-00897-2.