長期隨訪 | 干細胞治療顯性視神經萎縮：83.3%總有效率，療效可持續2年

顯性視神經萎縮（DOA）是一種遺傳性視神經病變，每50000人中就有1人患有此病，DOA患者通常在兒童早期出現雙側視力喪失和色覺異常，但綜合征形式的DOA-plus還會出現其它表現，例如耳聾和肌病等。

DOA視力喪失程度差異很大，其中13~46%患者視力損傷達到了法律規定的盲人標準，視力喪失主要由視網膜神經節細胞（RGC）退化引起，RGC作用是將視覺信息從視網膜傳遞到大腦的特殊神經元。

有研究顯示，約60% DOA家族存在OPA1（3q28-q29）基因突變，其突變會影響線粒體融合、三磷酸腺苷（ATP）生成（用于細胞能量產生）、細胞凋亡控制、鈣離子處理以及線粒體基因組維護。

現有治療方法及局限性

目前DOA以對癥支持治療和基因治療為主：

1. 對癥支持治療：輔酶Q10、維生素B族等可部分改善線粒體功能，但臨床效果差異顯著；溴莫尼定滴眼液等僅能延緩病程，無法逆轉RGC凋亡。

2. 基因治療：動物模型中，AAV-OPA1載體雖然可恢復30%線粒體融合功能，但存在靶向性差、免疫原性等風險。

多項大型臨床研究顯示，自體骨髓間充質干細胞（BMSC）可分化為神經元樣細胞和感光細胞，并釋放多種神經營養物質，從而促進軸突和RGC再生，并使其整合至現有神經網絡，重建神經連接。此外，自體BMSC還可避免免疫抑制和畸胎瘤形成等風險。

基于上述理論，Weiss團隊開展了一項關于DOA非隨機臨床試驗。隨訪結果顯示，6例患者經BMSC治療后，83.3%（5例）患者視力得到明顯改善，視力改善幅度約為治療前視力的?40%~50%。

分組與治療方案：根據視力喪失程度將其分為3個治療組。第1組采用視神經后、眼球筋膜下和靜脈注射方案；第2組采用視神經后、眼球筋膜下、玻璃體內和靜脈注射方案；第3組視力較好眼睛采用1組或2組方案，視力嚴重受損眼睛先進行核心視網膜切割術，隨后采用視網膜下、視神經內和靜脈注射方案。

細胞劑量：從患者骨髓抽吸物中分離培養出BMSC濃縮液（14-15ml），總有核細胞約12億。視神經后注射3ml，眼球筋膜下注射1ml，玻璃體內注射0.05ml，視網膜下或視神經內注射約0.1ml，剩余BMSC濃縮液通過100μm濾膜經靜脈注射。

患者1：是一位62歲男性，因DOA繼發視力下降，15年病史，基因檢測顯示存在OPA1基因，術前右眼視力20/80-2，左眼20/100-2。糖尿病視網膜病變研究（ETDRS）顯示，右眼20/63，左眼20/100+1。

移植后：接受第2組方案后18個月，雙眼視力均提高至20/40-2（表示被測者在標準測試距離下，可識別20/40行的部分字母（認錯2個），視力水平接近但未完全達到駕駛或某些職業要求標準）（表1）。

患者2：是一位39歲女性，在納入該研究前5年被診斷為DOA，術前右眼視力20/60-1，左眼20/80+1。ETDRS顯示，右眼視力20/50-2 ，左眼20/63+1。

移植后：接受第2組方案后4個月，每只眼睛的視力為20/40（正常駕駛視力標準）；12個月時，右眼視力20/50，左眼20/40。黃斑厚度OCT檢查結果顯示，右眼從190μm增至254μm，左眼從179μm增至254μm。（表1）

患者3：是一位54歲女性，就診時右眼視力20/200-1，左眼20/400，基因檢測證實了DOA 診斷，ETDRS右眼視力20/160+2，左眼20/200+1。

移植后：左眼接受第3組方案和右眼接受第2組方案后2個月，雙眼視力均為20/150；6個月時，右眼視力20/100，左眼為20/200，ETDRS右眼44個字母，左眼29；12個月時，右眼20/100-1，左眼20/250，ETDRS右眼1米處40.5個字母，左眼為31.5個字母。（表1）

患者4：是一位40歲女性，因DOA繼發視力喪失20年，雙眼視力均為20/200，ETDRS顯示雙眼視力20/125-2 。

移植后：接受第2組方案后1個月，右眼視力20/150，左眼20/80；2個月時，患者報告色覺和深度知覺有所改善；6個月時，右眼視力20/100- 2，左眼20/150+2；9個月時，雙眼視力20/150；1年后，雙眼視力20/100。

術后3個月，視野檢查顯示右眼平均靈敏度（MD）為?7.22，P<0.5%，視空偏差（PSD）3.54，P<2%，伴有上游弓形和中心/旁中心損失；左眼MD為?7.82，P<0.5%，PSD 6.88，P<0.5%，伴有密集上游弓形及中心/旁中心暗點。

術后6個月，右眼視野持續改善，MD為?5.67，P<1%，PSD 2.44，P<5%，上游弓形和中心/旁中心視野損失已解決；左眼MD為?5.87，P<1%，PSD 5.25，P<0.5%，上游弓形和中心/旁中心損失顯著改善。

術前右眼黃斑厚度為213μm，左眼為173μm。術后1個月，OCT結果顯示右眼厚度為320μm，體積為9.6 mm3，左眼厚度為239μm，體積為8.7 mm3。雙眼均觀察到可能存在輕度視網膜上膜（ERM）。

患者5：是一位42歲男性，有30年的視力喪失史，并進行了OPA1測試確認，術前右眼即時視力為20/60-2，左眼20/70+1，雙眼ETDRS為20/80-2。

移植后：接受第2組方案后2個月，視力為右眼20/60，左眼20/70+2；6個月時，右眼視力20/60-2/1，左眼20/70-1，ETDRS右眼20/125，左眼20/125；12個月時，雙眼視力20/70-，ETDRS顯示雙眼視力20/100。OCT顯示，右眼黃斑厚度從247μm增至279μm。

患者6：是一位43歲男性，既往有弱視病史（右眼），以及因DOA導致左眼視力下降病史，就診時右眼視力20/200，左眼20/400，OPA1檢測呈陽性，ETDRS顯示右眼視力20/80-1，左眼20/200+1。

移植后：接受第2組方案后1個月，右眼視力恢復至20/80，左眼20/100-；4個月時，右眼視力恢復至20/80，左眼20/150+，并在8個月復診時保持穩定。

總 結：上述研究證實，自體BMSC移植可改善DOA導致的視神經病變，幫助逆轉/恢復患者已喪失的視力。6名患者中83.3%視力得到明顯改善，平均改善率為29.5%，表明BMSC治療似乎對線粒體視神經病變患者的視力改善具有持續益處。

參考資料：

【1】effrey N. Weiss, Steven Levy.Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): bone marrow derived stem cells in the treatment of Dominant Optic Atrophy.10.21037/sci.2019.11.01.

【2】Raquel González Jabardo et al.Generation of an isogenic control from an induced pluripotent stem cell line of a patient with dominant optic atrophy harbouring the genetic variant C.1024 A>G (P.K342E) in the OPA1 gene.10.1111/aos.16958.