干細(xì)胞治療腺體功能障礙的背景與意義：腺體功能障礙性疾病——包括干燥綜合征、口干癥和1型糖尿病，共同構(gòu)成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的一系列復(fù)雜挑戰(zhàn)。這類疾病在病理學(xué)上表現(xiàn)為外分泌腺（如唾液腺、淚腺）或內(nèi)分泌腺（如胰島β細(xì)胞）的功能進(jìn)行性喪失，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降，甚至危及生命。傳統(tǒng)治療手段如人工淚液、唾液替代品或胰島素注射，雖能在一定程度上緩解癥狀，卻如同“隔靴搔癢”，治標(biāo)不治本，無(wú)法觸及疾病的核心病理機(jī)制：自身免疫攻擊導(dǎo)致的腺體組織損傷和再生功能障礙。

干細(xì)胞治療腺體功能障礙安全有效：改善干燥癥、口干癥及1型糖尿病癥狀

在這一背景下，干細(xì)胞治療以其獨(dú)特的“雙重修復(fù)機(jī)制”——免疫調(diào)節(jié)與組織再生能力——為腺體功能障礙患者帶來(lái)新的曙光。過(guò)去十年間，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，從基礎(chǔ)研究到臨床試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化速度令人矚目。全球范圍內(nèi)，已有超過(guò)60項(xiàng)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目完成備案，其中針對(duì)腺體功能障礙的治療方案占據(jù)了顯著比例。特別是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）及其衍生技術(shù)，在恢復(fù)腺體分泌功能、重建免疫穩(wěn)態(tài)方面展現(xiàn)出驚人潛力，為近7000萬(wàn)中國(guó)的干燥綜合征患者及數(shù)百萬(wàn)1型糖尿病患者提供了擺脫終身替代治療的希望。

三大腺體功能障礙疾病的治療現(xiàn)狀

干燥綜合征（Sj?gren’s Syndrome, SS）作為典型的自身免疫性外分泌腺病，其臨床特征為口眼干燥、疲勞及多系統(tǒng)損害。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)干燥綜合征患病率約為0.29%–0.77%，且呈現(xiàn)明顯的性別失衡——女性患者占比高達(dá)90%以上。

該病本質(zhì)是免疫系統(tǒng)對(duì)唾液腺和淚腺等外分泌腺的“誤攻擊”，導(dǎo)致腺體結(jié)構(gòu)破壞和分泌功能衰竭。傳統(tǒng)治療依賴于免疫抑制劑（如羥氯喹）和促分泌藥物（如毛果蕓香堿），但這些手段僅能暫時(shí)緩解癥狀，難以阻斷疾病進(jìn)展軌跡。尤其令人憂慮的是，約5–10%的原發(fā)性干燥綜合征患者可能進(jìn)展為淋巴瘤，凸顯了開(kāi)發(fā)治本之策的緊迫性。

1型糖尿病則代表了內(nèi)分泌腺功能障礙的極端表現(xiàn)。這種“甜蜜的殺手”源于免疫系統(tǒng)對(duì)胰島β細(xì)胞的精準(zhǔn)破壞，導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足。全球近5億糖尿病患者中，1型糖尿病雖占少數(shù)，卻因其起病早、依賴終身胰島素治療的特點(diǎn)，給患者帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。胰島移植雖能部分恢復(fù)內(nèi)源性胰島素分泌，卻面臨供體匱乏和免疫排斥兩大“攔路虎”。

中國(guó)學(xué)者在這一領(lǐng)域的開(kāi)拓性工作取得重大突破——2023年6月，一名25歲女性接受了自體重編程干細(xì)胞生成的胰島細(xì)胞移植，術(shù)后不到三個(gè)月即實(shí)現(xiàn)胰島素自主分泌，擺脫了外源性胰島素依賴。當(dāng)她在隨訪中輕松說(shuō)出“我現(xiàn)在可以吃糖了”時(shí)，這句話背后承載的不僅是個(gè)人生命的解放，更是一個(gè)醫(yī)學(xué)新時(shí)代的曙光。

口干癥雖然常作為干燥綜合征的核心癥狀出現(xiàn)，但也可能作為獨(dú)立疾病存在。重度口干患者往往“飲水如灌沙”，連基本的口腔功能都難以維持，夜間需反復(fù)起床飲水，齲齒發(fā)生率達(dá)100%。這種看似“不致命”的癥狀，實(shí)則是吞噬生活質(zhì)量的無(wú)形黑洞。傳統(tǒng)療法如唾液刺激劑和替代品，效果有限且需反復(fù)使用。

而干細(xì)胞療法通過(guò)腺體靶向修復(fù)，正試圖從源頭上解決這一頑疾——國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中，35例患者接受脂肪組織干細(xì)胞（ADSCs）注射后，唾液流率在3個(gè)月內(nèi)即顯著提升，使患者得以“重拾味覺(jué)之悅”。

干細(xì)胞治療干燥癥的臨床案例

研究設(shè)計(jì)與分組：2024年，Moller-Hansen等人進(jìn)行了一項(xiàng)“異基因間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療干燥綜合征患者干眼癥：一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)”的研究納入了54名干燥綜合征繼發(fā)的嚴(yán)重干眼癥患者。

患者被分為三組：自體脂肪來(lái)源干細(xì)胞（AASC）治療組（n=20）、陽(yáng)性對(duì)照藥物組（n=20）和非隨機(jī)觀察組（n=14）。干預(yù)組（AASC組和陽(yáng)性對(duì)照組）僅在一只眼（研究眼）的淚腺接受單次注射相應(yīng)藥物，而觀察組僅使用潤(rùn)滑眼藥水（圖1）。主要評(píng)估指標(biāo)是眼表疾病指數(shù)（OSDI）評(píng)分的變化，次要指標(biāo)包括多項(xiàng)干眼客觀檢查。

OSDI評(píng)分變化（主要終點(diǎn)）：研究開(kāi)始時(shí)，所有患者OSDI評(píng)分中位數(shù)為46.7，三組間無(wú)顯著差異。治療后，AASC組和陽(yáng)性對(duì)照組均觀察到OSDI評(píng)分在1周內(nèi)出現(xiàn)顯著且大幅下降（分別平均下降16.6分/-41.6% 和 21.2分/-43.2%），這種改善效果持續(xù)保持至12個(gè)月隨訪結(jié)束（分別下降16.1分/-40.4% 和 20.8分/-42.4%）。相比之下，觀察組在12個(gè)月內(nèi)OSDI評(píng)分無(wú)顯著變化。

干預(yù)效果對(duì)比與次要指標(biāo)（淚液分泌）：在降低OSDI評(píng)分方面，AASC組與陽(yáng)性對(duì)照組的效果無(wú)顯著差異，但兩組均顯著優(yōu)于觀察組。在淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer試驗(yàn)）方面，基線時(shí)各組研究眼的淚液分泌均很低（中位數(shù)3mm）。治療后，AASC組和陽(yáng)性對(duì)照組在4個(gè)月時(shí)淚液分泌量均顯著增加（平均分別增加3.55mm/+125% 和 3.8mm/+115%），并維持至12個(gè)月。

次要指標(biāo)（淚液滲透壓）與總體結(jié)論：?基線時(shí)研究眼淚液滲透壓中位數(shù)為314 mosm/L，組間無(wú)差異。AASC組在12個(gè)月時(shí)淚液滲透壓顯著下降（平均-12.38 mosm/L/-3.9%），且其下降幅度在4個(gè)月和12個(gè)月時(shí)均顯示出優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組的趨勢(shì)（接近顯著）。總體而言，淚腺注射AASC或陽(yáng)性對(duì)照藥物后，兩個(gè)干預(yù)組患者干眼癥的主觀癥狀（OSDI）和客觀體征（淚液分泌量增加、滲透壓下降）均較僅使用潤(rùn)滑劑的觀察組獲得顯著改善。

干細(xì)胞治療口干癥的臨床案例

研究目的與設(shè)計(jì)：?2022年，Lynggaard等人開(kāi)了一項(xiàng)“腺內(nèi)現(xiàn)成異基因間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射誘導(dǎo)性口干癥患者：一項(xiàng)安全性的研究”旨在為放射治療導(dǎo)致唾液腺損傷的患者，提供自體脂肪來(lái)源干細(xì)胞（AASC）注射治療的安全性和有效性初步證據(jù)（概念驗(yàn)證）。

研究對(duì)象為曾接受I-II期口咽癌治療、存在客觀和主觀唾液腺損傷證據(jù)的患者。治療方法是在每位患者的四個(gè)主要唾液腺（兩個(gè)頜下腺和兩個(gè)腮腺）中注射AASC，其中頜下腺各注射2500萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，腮腺各注射5000萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。

安全性與有效性結(jié)果：研究納入了10名患者（平均年齡59.5歲），所有患者均接受了四個(gè)腺體的注射治療。結(jié)果顯示，該治療具有良好的安全性，未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在有效性方面，治療顯著改善了唾液分泌功能：4個(gè)月內(nèi)，非刺激唾液流速?gòu)幕€0.13毫升/分鐘顯著增加至0.18毫升/分鐘（增加0.06毫升/分鐘，p=0.0009），刺激唾液流速?gòu)?.66毫升/分鐘增加至0.75毫升/分鐘（增加0.09毫升/分鐘，p=0.017）。

生活質(zhì)量改善與結(jié)論：患者報(bào)告的干口癥狀和生活質(zhì)量也得到顯著改善。口干癥問(wèn)卷總結(jié)分?jǐn)?shù)顯著下降22.6個(gè)單位（p=0.0004）。在EORTC QLQ-H&N35量表中，口干領(lǐng)域評(píng)分下降26.7個(gè)單位（p=0.0013），唾液粘稠評(píng)分下降23.3個(gè)單位（p=0.0015），吞咽困難評(píng)分下降10.0個(gè)單位（p=0.0016）。這些結(jié)果表明，向主要唾液腺注射AASC對(duì)于改善放射治療引起的唾液腺損傷相關(guān)癥狀和功能是一種潛在的安全且有效的方法（圖2）。

2024年，Jakobsen等人進(jìn)行了一項(xiàng)“間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞療法治療既往頭頸癌患者放射誘導(dǎo)性口干癥：一項(xiàng)II期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)”。

納入了120名接受AASC治療的患者，結(jié)果顯示其在四個(gè)月內(nèi)未刺激狀態(tài)下的全唾液流速 (UWS) 增加了 0.04 mL/min（38%），而安慰劑組的增長(zhǎng)幅度較小，僅為0.01mL/min（21%），且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總體而言，AASC 組有 13 名患者（21.7%）達(dá)到正常唾液流速（≥0.26 mL/min），而安慰劑組僅有 8 名患者（13.3%）。盡管有這些改善，但兩組唾液功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p?= 0.11）。

次要終點(diǎn)方面，兩組均未觀察到刺激性唾液流速 (SWS) 的顯著改善。就患者報(bào)告結(jié)果而言，AASC 組和安慰劑組均顯示癥狀減輕，尤其是在口干和唾液粘稠方面。AASC 組的口干癥狀減少了13.6個(gè)單位，唾液粘稠減少了14.8個(gè)單位。相比之下，安慰劑組的口干癥狀減少了7.7個(gè)單位，唾液粘稠減少了9.3個(gè)單位。然而，這些減少并未導(dǎo)致兩組患者報(bào)告的癥狀出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

安全性方面，本研究未出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)，但AASC組有9名患者出現(xiàn)暫時(shí)性頜下腺腫脹，并在 3 周內(nèi)消退。此外，AASC 組 31% 的患者出現(xiàn)了新的人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 抗體，這可能影響了整體療效，因?yàn)槌霈F(xiàn)新 HLA 抗體的患者唾液流速增幅往往較小（圖3）。

總之，ASC 療法改善了唾液功能并減輕了口干癥癥狀，盡管這種改善并不顯著優(yōu)于安慰劑組。

干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床案例

研究目的與分組：2020年，Araujo等人進(jìn)行了一項(xiàng)”同種異體脂肪組織來(lái)源的基質(zhì)/干細(xì)胞和維生素D補(bǔ)充治療近期發(fā)病的1型糖尿病患者：一項(xiàng)為期3個(gè)月的隨訪先導(dǎo)研究”。

該研究評(píng)估了脂肪組織來(lái)源的同種異體干細(xì)胞（AASC）聯(lián)合維生素D治療新近確診1型糖尿病（T1D）患者的安全性和初步療效。

研究納入了13名患者：8名患者接受單次靜脈注射AASC（劑量為1×10?細(xì)胞/千克體重）并輔以三個(gè)月的維生素D補(bǔ)充（2000 IU/天），而另外5名患者則僅接受標(biāo)準(zhǔn)的胰島素治療作為對(duì)照組。

安全性結(jié)果：治療總體上被認(rèn)為是安全的，報(bào)告的不良事件通常輕微且短暫。在AASC組的所有8名患者中，最常見(jiàn)的是短暫性頭痛（100%）和輕微局部反應(yīng)（88%）。其他不良反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)速（50%）、腹部絞痛（13%）、淺表局部血栓性靜脈炎（50%）以及短暫性“飛蚊癥”（25%）。值得注意的是，有1例患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞，但癥狀最終完全緩解。

胰腺功能（C肽）變化：研究開(kāi)始時(shí)，AASC組的空腹C肽（CP）水平顯著高于對(duì)照組。干預(yù)一個(gè)月后，這種差異仍然存在且顯著。然而，到三個(gè)月時(shí)，雖然AASC組的CP水平仍高于對(duì)照組，但差異已不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.06）。這提示干預(yù)初期可能對(duì)殘余β細(xì)胞功能有潛在影響，但這種差異隨時(shí)間推移而減弱。

血糖控制改善與臨床結(jié)局：AASC治療顯著改善了患者的血糖控制。與對(duì)照組胰島素劑量增加的趨勢(shì)不同，AASC組的胰島素需求量在三個(gè)月內(nèi)顯著減少。同時(shí)，AASC組的HbA1c水平在三個(gè)月時(shí)顯著低于對(duì)照組。最顯著的臨床發(fā)現(xiàn)是：AASC組所有患者（100%）在三個(gè)月時(shí)都進(jìn)入了糖尿病“蜜月期”（此階段胰島素需求極低甚至無(wú)需外源胰島素），而對(duì)照組無(wú)一人進(jìn)入蜜月期（p=0.01）。此外，AASC組中有兩名患者分別暫時(shí)脫離胰島素依賴達(dá)4周和8周。這些結(jié)果表明AASC聯(lián)合維生素D治療可能對(duì)新發(fā)T1D患者具有臨床益處（圖4）。

(A) 在ASC輸注前 (T0) 和三個(gè)月后 (T3) 測(cè)量的HbA1C水平。第1組的HbA1C水平顯著低于第2組 (p=0.03)。(B) 在 ASC 輸注前 (T0) 和三個(gè)月后 (T3) 所需的胰島素劑量。第1組所需的胰島素劑量顯著低于第2組 (p=0.01)。(C) 在 ASC 輸注前 (T0) 和三個(gè)月后 (T3) 測(cè)量的C肽AUC。第1組和第2組的C肽AUC沒(méi)有顯著差異 (p=0.06)。圖中的星號(hào)表示兩組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

這項(xiàng)研究表明，使用源自脂肪組織的同種異體干細(xì)胞并結(jié)合維生素D，可緩解新診斷的1型糖尿病（T1D）患者的短暫性副作用，改善血糖控制，并顯著降低胰島素需求。這些結(jié)果提示其具有良好的治療潛力，但需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)期隨訪的研究來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

結(jié)論

雖然短期癥狀緩解（淚液和唾液流量、OSDI評(píng)分）似乎可重復(fù)，但劑量、給藥途徑和同期治療的差異會(huì)導(dǎo)致顯著的異質(zhì)性。需要更長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)和頭對(duì)頭比較，以明確療效的持久性和最佳方案。

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