帕金森病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，對健康和經(jīng)濟造成巨大負(fù)擔(dān)。 該病的特征是中腦多巴胺能神經(jīng)元的喪失，以及隨著病情的發(fā)展，對癥藥物或手術(shù)治療的反應(yīng)減弱。細(xì)胞療法旨在通過紋狀體內(nèi)移植補充丟失的多巴胺能神經(jīng)元及其紋狀體投射。

人類胚胎干細(xì)胞治療帕金森病臨床試驗公布：干細(xì)胞移植安全性獲證，運動功能改善初現(xiàn)

近日，發(fā)表在權(quán)威期刊雜志“Nature”上的一篇“Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease”（人類胚胎干細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森病的 I 期臨床試驗）的研究，表明該1期研究結(jié)果顯示該療法安全有效，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)該療法直接進(jìn)入3期臨床試驗階段。

該臨床試驗是由美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心神經(jīng)外科部和BlueRock Therapeutics（拜耳全資子公司）的研究人員使用人類胚胎干細(xì)胞（hES）衍生的多巴胺能前體細(xì)胞來進(jìn)行的。

帕金森病的疾病特征與治療現(xiàn)狀

帕金森病（PD）是一種以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退化為特征的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為運動癥狀（如運動遲緩、僵硬、震顫）和廣泛非運動癥狀，預(yù)計2040年全球患者將超1400萬。

現(xiàn)有治療包括藥物（增強多巴胺受體刺激或作用于其他遞質(zhì)通路）、手術(shù)（深部腦刺激、聚焦超聲消融）及實驗性方法（抗突觸核蛋白抗體、GLP1激動劑、基因療法），但均受限于療效隨神經(jīng)元持續(xù)損耗減弱或副作用（如左旋多巴相關(guān)運動障礙）。細(xì)胞療法旨在通過補充紋狀體多巴胺能神經(jīng)元實現(xiàn)持續(xù)癥狀改善。

胎兒細(xì)胞移植的經(jīng)驗教訓(xùn)與干細(xì)胞技術(shù)需求

早期胎兒腹側(cè)中腦組織移植的開放標(biāo)簽研究顯示臨床潛力，但雙盲試驗因組織獲取困難、設(shè)計差異及免疫抑制方案不同未重復(fù)療效，且存在移植物誘導(dǎo)運動障礙（可能與血清素能神經(jīng)元污染相關(guān)）。

長期隨訪證實部分患者獲持續(xù)益處及移植物長期存活，凸顯細(xì)胞療法的臨床價值，但也暴露對可擴展、高質(zhì)量中腦多巴胺能神經(jīng)元來源的需求 —— 需避免多能干細(xì)胞殘留及有害污染物。推動研究轉(zhuǎn)向多能干細(xì)胞（hES/iPS 細(xì)胞）衍生技術(shù)。

因此，在接下來的二十年里，全球各地開展了深入的研究，以期從多能干細(xì)胞（例如hES細(xì)胞或人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPS)）中尋找適用于臨床應(yīng)用的可再生人類中腦DA神經(jīng)元來源。

hES細(xì)胞衍生多巴胺能神經(jīng)元的臨床前開發(fā)

研究團隊建立hES細(xì)胞定向分化為中腦多巴胺能神經(jīng)元的方案，經(jīng)模式化因子誘導(dǎo)生成具中腦特征的神經(jīng)元，在動物模型中證實存活、功能整合及多巴胺依賴的行為改善。

該技術(shù)適配GMP生產(chǎn)，嚴(yán)格質(zhì)控排除多能干細(xì)胞及污染物，開發(fā)冷凍保存技術(shù)并生產(chǎn)大規(guī)模細(xì)胞批次。臨床前研究（安全性、致瘤性、有效性）支持其進(jìn)入臨床試驗，相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)品bemdaneprocel（曾用名MSK-DA01）基于此技術(shù)開發(fā)，為后續(xù)臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

I期臨床試驗評估bemdaneprocel治療帕金森病的安全性與耐受性：設(shè)計與隊列特征

在這項首次人體、多點開放標(biāo)簽I期試驗（NCT04802733）中，科學(xué)家旨在評估人胚胎干細(xì)胞來源的多巴胺能神經(jīng)元祖細(xì)胞產(chǎn)品 bemdaneprocel 在帕金森病（PD）患者中的安全性和耐受性。

科研人員通過將一種冷凍保存的現(xiàn)成多巴胺能神經(jīng)元祖細(xì)胞產(chǎn)品 (bemdaneprocel，該產(chǎn)品源自人類胚胎干細(xì)胞 (hES))移植到12名帕金森病患者的殼核中。其中12名患者被依次分為兩個組——低劑量組（90萬個細(xì)胞，n=5）和高劑量組（270萬個細(xì)胞，n=7），所有參與者均接受了一年的免疫抑制治療。

患者在基線時及移植后定期接受一系列臨床評估和評定量表、磁共振成像 (MRI) 及18F-DOPA PET成像等多模態(tài)監(jiān)測（圖1）。

該圖顯示了整個研究期間免疫抑制治療、每月實驗室和臨床評估以及影像學(xué)檢查的時間線。預(yù)計持續(xù)隨訪至少5年。該臨床試驗的核心目標(biāo)包括：

• 主要目標(biāo)：評估 bemdaneprocel 細(xì)胞移植后1年的安全性和耐受性，基于不良事件發(fā)生率進(jìn)行分析。

• 次要目標(biāo)：驗證立體定向移植的可行性，通過18F-多巴PET成像檢測移植物存活，利用MDS-UPDRS評分和 “良好開期” 評估運動功能改善，并持續(xù)監(jiān)測安全性。

安全性和耐受性：在移植后12個月的隨訪中，主要終點（12個月）顯示無移植物或免疫抑制相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（表1）。

18個月后的MRI成像未顯示腫瘤或殼核體積變化的證據(jù)。值得注意的是，迄今為止尚無不良事件或移植物誘發(fā)運動障礙 (GID) 的臨床指征報告。移植已實現(xiàn)可行性，所有參與者均在術(shù)中完成了所有預(yù)期細(xì)胞移植。

次要結(jié)果療效評估

1. MDS-UPDRS運動功能與“關(guān)/開”狀態(tài)改善

研究以MDS-UPDRS第三部分評分和清醒時間變化為主要次要終點。移植后18個月，兩組患者“關(guān)”狀態(tài)（運動功能最差階段）評分顯著降低：低劑量組平均下降8.6分（基線34.6→隨訪25.2），高劑量組改善更大（23.0分，基線25.2→隨訪15.9）；運動功能顯著提升。

同時，“開”狀態(tài)（藥物有效期）下，高劑量組清醒時間增加更顯著（+2.7小時至13.6小時），低劑量組僅微增0.2小時至12.3小時（圖2c,d）。此外，“關(guān)”時間在高劑量組減少2.7小時至2.3小時，低劑量組減少0.8小時至2.5小時（圖2f），表明了極大改善了患者的生活質(zhì)量。

2. 生活質(zhì)量與癥狀探索性分析

在探索性終點中，高劑量組表現(xiàn)出更優(yōu)的疾病綜合改善：

MDS-UPDRS第II部分（日常活動能力）：高劑量組評分減少2.7分（基線10.0→隨訪7.3），提示功能提升，而低劑量組增加2.4分（基線13.2→隨訪15.6），表明癥狀加重（圖2g）。

PDQ-39生活質(zhì)量評分：高劑量組匯總指數(shù)改善4.2分（基線10.9→隨訪6.7），而低劑量組惡化0.4分（基線25.4→隨訪25.8）（擴展數(shù)據(jù)表6）。

運動并發(fā)癥與藥物使用：兩組患者“麻煩性運動障礙”時間及抗PD藥物劑量與基線無顯著差異，UDysRS（運動障礙評分）亦未明顯變化（圖2h）。

3. 劑量依賴性療效與安全性趨勢

高劑量組在運動功能、清醒時間及生活質(zhì)量改善方面均優(yōu)于低劑量組，且NMSS（非運動癥狀）總體評分趨于穩(wěn)定。然而，兩組均未觀察到運動障礙或藥物依賴性的顯著變化，提示療效可能局限于特定癥狀維度。這些結(jié)果凸顯劑量對細(xì)胞療法的關(guān)鍵影響，并為后續(xù)優(yōu)化治療方案提供依據(jù)。

次要目標(biāo)移植物存活率如何？

通過連續(xù)18F-DOPA PET成像研究評估多巴胺能（DA）移植物存活這一次要成像終點，采用感興趣體積（VOI）方法的定量分析顯示，低劑量與高劑量組患者雙側(cè)殼核的平均放射性攝取量均呈增加趨勢，而尾狀核攝取量保持穩(wěn)定或下降。患者個體及組平均數(shù)據(jù)（包括紋狀體多切片的攝取信號圖像）均支持移植后18個月（停止免疫抑制6個月后）DA神經(jīng)元存活，為移植物長期存活提供了影像學(xué)證據(jù)（圖3）。

客觀性分析人類胚胎干細(xì)胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森病的I期臨床試驗的結(jié)果

在這項首次人體I期試驗中，雙側(cè)殼核移植bemdaneprocel（一種從hES細(xì)胞中提取的DA神經(jīng)元祖細(xì)胞產(chǎn)品）總體耐受性良好，并在12個月時達(dá)到了預(yù)先確定的安全性標(biāo)準(zhǔn)（主要終點）。18個月的安全數(shù)據(jù)繼續(xù)表明其安全性良好。包括手術(shù)和免疫抑制在內(nèi)的治療過程總體耐受性良好。

盡管I期試驗主要目的為評估安全性（非療效驗證），但次要分析顯示：

• 運動功能改善信號：高劑量組（23分）和低劑量組（8.6分）的 MDS-UPDRS停藥狀態(tài)運動評分均有臨床意義的改善，分別達(dá)到 “顯著”和“中度”差異，且高劑量組在癥狀改善幅度、停藥時間減少及起效時間上表現(xiàn)更優(yōu)。
• 多維度獲益可能：其他運動、非運動及生活質(zhì)量指標(biāo)呈現(xiàn)穩(wěn)定或改善趨勢，結(jié)合18F-DOPA PET證實的移植物存活，提示細(xì)胞療法的潛在臨床價值。

總結(jié)：這項研究仍然處于早期階段，但是該研究證實了hES細(xì)胞療法的安全性，并為后續(xù)II期試驗奠定基礎(chǔ)。這同時也為未來干細(xì)胞在治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面打下堅實可靠的基礎(chǔ)。

研究結(jié)論與未來研究方向

研究局限性與主要結(jié)論：當(dāng)前I期試驗為小型非盲安全性研究，雖未設(shè)計評估療效，但移植后18個月癥狀改善信號為后續(xù)研究提供線索，且已達(dá)成安全性主要終點。

領(lǐng)域進(jìn)展與多樣性：目前，美國、中國、日本和歐洲有多項基于胚胎干細(xì)胞（ES）或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）的移植研究正在進(jìn)行或即將啟動，凸顯了干細(xì)胞治療帕金森病的臨床前景。其中，不同研究在細(xì)胞來源、劑量、患者篩選等關(guān)鍵環(huán)節(jié)存在差異，將為優(yōu)化研究設(shè)計提供參考。

美國方面：

• 基于iPSC的細(xì)胞療法：美國團隊通過iPSC技術(shù)將患者自體皮膚細(xì)胞重編程為多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞，已開展多項I期臨床試驗。例如，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院于2025年啟動了針對8名散發(fā)性PD患者的自體iPSC衍生中腦多巴胺能細(xì)胞（mDAC）移植試驗，臨床前數(shù)據(jù)顯示所有批次細(xì)胞在小鼠模型中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但個體間療效存在差異。

• 基于hES的細(xì)胞療法：美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心與BlueRock Therapeutics合作開展的I期試驗中，12名PD患者接受hES衍生多巴胺能前體細(xì)胞（bemdaneprocel）雙側(cè)殼核移植，高劑量組（270萬細(xì)胞/側(cè)）在18個月隨訪中顯示MDS-UPDRS III OFF評分平均改善23分（較基線降低35%），且無移植物相關(guān)運動障礙或腫瘤形成。

中國方面：中國企業(yè)士澤生物的通用型iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞注射液（XS-411）于2025年1月獲FDA批準(zhǔn)開展I期臨床試驗，其在中國的備案研究顯示，移植患者最長隨訪12個月無嚴(yán)重不良事件，且MDS-UPDRS評分等關(guān)鍵指標(biāo)顯著改善。

• 《協(xié)和新聞》安全有效 | 北京協(xié)和醫(yī)院“另辟蹊徑”移植神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病

日本方面：2025年4月16日，日本團隊發(fā)表誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞論文，日本團隊采用HLA配型iPSC分化的CORIN+多巴胺前體細(xì)胞，7名PD患者接受HLA配型iPSC衍生多巴胺能前體細(xì)胞移植，24個月隨訪顯示無嚴(yán)重不良事件，殼核區(qū)1?F-DOPA攝取增加44.7%，部分患者運動癥狀改善。

歐洲方面：2023年2月，瑞典斯科訥大學(xué)醫(yī)院完成了首例帕金森病患者的多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞移植，使用源自人類胚胎干細(xì)胞（hESCs）的細(xì)胞產(chǎn)品STEM-PD。截至2024年，已完成低劑量組（每側(cè)紋狀體350萬細(xì)胞）的4例患者移植，未報告嚴(yán)重副作用。

• 該試驗由瑞典、英國（劍橋大學(xué)、帝國理工學(xué)院）及丹麥諾和諾德公司合作推進(jìn)，并于2023年獲得英國藥監(jiān)局批準(zhǔn)納入英國患者。研究團隊計劃通過多巴胺PET成像和長期隨訪評估細(xì)胞存活及療效。

• 歐洲團隊計劃在2025年啟動多項III期試驗，重點優(yōu)化細(xì)胞劑量、移植定位（如殼核靶向）及個體化治療方案。同時，探索基因編輯技術(shù)（如CRISPR）以減少免疫排斥風(fēng)險。

企業(yè)合作與商業(yè)化布局：美國生物技術(shù)公司與學(xué)術(shù)機構(gòu)的合作日益緊密。例如，BlueRock（拜耳子公司）與紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的合作推動了hES療法的臨床轉(zhuǎn)化；士澤生物與美國多家醫(yī)院合作，計劃在2025年內(nèi)啟動多中心II期試驗。此外，躍賽生物的UX-DA001注射液已獲得中美IND批準(zhǔn)，預(yù)計2026年公布I期數(shù)據(jù)。

寫在最后：這項由紀(jì)念斯隆?凱特琳癌癥研究中心引領(lǐng)的研究，不僅是帕金森病治療史上的重要里程碑，更標(biāo)志著人類在神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞替代療法領(lǐng)域邁出了堅實一步。12名患者的安全數(shù)據(jù)與初步療效信號，首次證實了人類胚胎干細(xì)胞衍生的“即用型”多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞（bemdaneprocel）在人體內(nèi)的長期存活能力與功能整合潛力—— 高劑量組患者移植后18個月的運動評分改善（MDS-UPDRS III OFF評分平均提升23分），宛如一道曙光，照亮了多巴胺能神經(jīng)元 “再生修復(fù)” 的可能性。

或許在不遠(yuǎn)的將來，帕金森病將不再是只能 “控制癥狀” 的慢性病，而成為有望通過細(xì)胞再生實現(xiàn) “功能性治愈” 的可干預(yù)性疾病。這正是醫(yī)學(xué)突破的終極意義—— 以科學(xué)之光，照亮生命的可能。

主要參考資料：

[1]：Tabar, V., Sarva, H., Lozano, A.M. et al.Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08845-y

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