面對眾說紛紜的干細胞治療帕金森病，我們的期望是什么？

胚胎干細胞 (ESC) 的發現及其自我更新能力和多能性（允許分化成任何成體分化細胞類型）讓患者、研究人員和臨床醫生燃起希望，認為細胞移植作為一種治療方法可以治愈因神經元丟失而導致的衰弱性神經退行性疾病。

隨后，山中伸彌和同事發明了人類誘導多能干細胞 (iPSC)，這進一步炒作了起來，因為人們相信移植自身干細胞衍生產品（稱為自體移植）可以逃避人體的先天免疫監視。這樣可以完全避免使用免疫抑制藥物，并且成功率會提高。

在發現iPSC十多年后，我們仍然沒有干細胞療法，但涉及人類ESC和iPSC衍生產品的首批臨床試驗已經開始，并且可能很快就會有治療方法。這段漫長而艱辛的旅程反映了干細胞科學家剛剛開始克服的巨大障礙。

面對眾說紛紜的干細胞治療帕金森病，我們的期望是什么？

在這篇評論文章中，我們旨在強調和討論使用干細胞治療帕金森病的若干障礙及解決方案，以及干細胞治療帕金森病的新時代下：2023年至2024年期間干細胞治療帕金森病的臨床試驗有哪些？目前我們對干細胞治療帕金森病的期望是什么？

作為干細胞療法候選者的帕金森病

神經變性廣泛涉及神經系統中神經元的逐漸喪失。最近的證據顯示，神經元甚至在死亡之前就已經開始喪失正常功能和形態，這表明僅僅防止這些神經元死亡不太可能是一種有效的治療方法。

神經變性的治療策略：神經變性涉及神經元的逐漸喪失，且在神經元死亡之前就已經開始喪失正常功能和形態。因此，僅僅防止神經元死亡可能不是有效的治療方法，需要保護神經元結構和功能的治療策略。

細胞移植作為治療方法：細胞移植被認為是目前最有效的方法之一，尤其是在缺乏對疾病生物學和病理機制深入了解的情況下，細胞替代療法仍然是一種經驗性的“試錯”方法。

帕金森病的細胞移植治療：與影響大腦多個區域的神經遺傳性疾病相比，細胞移植治療帕金森病可能更成功。

在帕金森氏癥患者中，一個特定解剖區域（稱為黑質緊密區（SNpc））的多巴胺能神經元會喪失。沿著黑質紋狀體通路，SNpc多巴胺能神經元支配背側紋狀體，并在那里釋放神經遞質多巴胺。SNpc多巴胺能神經元的缺失是帕金森病的主要病理特征之一，也是導致帕金森病癥狀性運動障礙的原因。

“我們”是什么時候開始研究細胞治療帕金森病的？

起始與初步研究：自20世紀80年代以來，胎兒中腦組織移植被提出作為一種可能的治療帕金森病（PD）的方法。這一時期，研究者開始在臨床研究中測試胎兒腹側中腦（fVM）組織移植到患者紋狀體治療PD的效果，并觀察到部分患者運動癥狀和正電子發射斷層掃描成像（PET）成像結果的顯著改善。

雙盲研究與效果評估：2001年進行了第一項雙盲研究，比較了胎兒腹側中腦組織移植與假手術對照。結果顯示，與假手術組相比，接受雙側殼核注射胎兒細胞的患者恢復情況較好。

期間因為以下原因而終止：

• 年齡限制與副作用問題：60歲以上的老年患者沒有顯著改善，并且一些接受胎兒移植的患者最終出現了運動障礙和肌張力障礙。
• 深部腦刺激的引入與細胞移植的暫停：由于胎兒移植存在不可預測和不良的副作用，加上1997年引入深部腦刺激（DBS）來治療PD患者的震顫，PD的細胞移植一度停止。

TRANSEURO聯盟的多中心試驗：直到2019年，TRANSEURO聯盟在一項多中心試驗（NCT01898390）中重新探討了胎兒腹側中腦移植用于PD治療。

然而，從這些研究中可以得出關鍵結論。一些回顧性研究檢查了20世紀90年代初接受胎兒中腦移植后存活超過10年的PD患者的死后大腦。這些研究得出的結論是，移植的多巴胺能神經元保持健康并發揮功能，從而導致研究中部分患者的癥狀得到長期緩解。

簡而言之，將胎兒腹側中腦組織移植到PD患者的紋狀體中提供了細胞療法可以提供長期臨床益處的原理證明。

干細胞治療帕金森病–障礙與解決方案

成功的細胞移植必須安全、受者耐受性好，并能有效逆轉疾病癥狀。紋狀體中多巴胺的缺失是帕金森病的罪魁禍首，這一點已經得到了非常充分的證實。左旋多巴是一種多巴胺前體，它可以替代喪失的多巴胺，因此一直被用于治療帕金森病患者。

此外，大量動物實驗表明，移植多巴胺能神經元可改善帕金森病動物的運動癥狀。盡管有足夠的證據支持多巴胺能細胞在臨床上可用于帕金森病的細胞治療，但仍存在與安全性和可重復性相關的問題。下面，我們列出了一些最終被克服的障礙，以便干細胞衍生物可用于臨床。

干細胞治療帕金森病（PD）雖然展現出巨大的潛力，但在臨床應用中仍面臨一些挑戰和障礙，主要包括：

• 1. 分化和純化問題：需要優化多巴胺能神經元的分化和純化過程。目前從人多能干細胞（hPSC）中生成中腦多巴胺能（mesDA）神經元的分化方案，在體內移植后只含有少量的mesDA神經元。
• 2. 移植細胞的活力和整合：提高移植細胞的活力和有效整合是一個重要挑戰。需要設計精確的輸送技術到受PD影響的特定大腦區域。
• 3. 移植物誘發的運動障礙：存在移植物誘發的運動障礙風險，需要最大限度地降低這一風險。
• 4. 標準化的細胞制造和質量控制：制定標準化的細胞制造和質量控制方案對于干細胞療法的可重復性和可擴展性至關重要。
• 5. 免疫反應和排斥：可能發生免疫排斥或不良事件，例如移植物引起的運動障礙或腫瘤發生。使用自體或基因改造的干細胞以及改進的免疫抑制方案可能有助于減輕這些風險。
• 6. 疾病階段和嚴重程度的影響：疾病階段和嚴重程度也可能對細胞替代療法的效果產生影響。
• 7. 病理生理機制的復雜性：帕金森病不僅僅是多巴胺能神經元的丟失，其病理生理學很復雜，涉及多種神經遞質系統、蛋白質聚集、神經炎癥和各種神經回路功能障礙。干細胞療法要想真正改變或治愈疾病，就需要解決PD病理的多個方面。
• 8. 臨床試驗的挑戰：盡管臨床前結果顯示出希望，但要成功將干細胞療法應用于PD的臨床治療，必須克服各種障礙，包括提高干細胞的效率和質量、提高移植細胞的活力和有效整合，以及設計精確的輸送技術到受PD影響的特定大腦區域。
• 9. 長期安全性和有效性：需要通過精心設計的臨床試驗確定最佳干預時機、長期安全性和有效性以及重復治療的潛在需求。

這些挑戰和障礙需要通過未來的研究和臨床試驗來克服，以便開發出更有效和安全的干細胞治療策略，以改善帕金森病患者的生活質量。

目前干細胞治療帕金森病障礙的方案有哪些？

針對干細胞治療帕金森病（PD）的障礙，目前提出的一些解決方案包括：

• 1. 干細胞來源和分化問題：使用人多能干細胞（hPSC）衍生的多巴胺能神經元來替代帕金森病中凋亡的神經元。通過優化干細胞分化方案，提高分化效率和純度，以確保移植細胞的有效性。
• 2. 移植細胞的活力和整合：通過改進移植技術，提高移植細胞的活力和有效整合，例如通過深部腦刺激立體定向技術、紋狀體立體定向蒼白球切開術等方法。
• 3. 移植物誘發的運動障礙：通過精確控制移植細胞的類型和數量，以及優化移植位置，減少移植物誘發的運動障礙風險。
• 4. 標準化的細胞制造和質量控制：制定標準化的細胞制造和質量控制方案，以確保干細胞療法的可重復性和可擴展性。
• 5. 免疫反應和排斥：使用自體或基因改造的干細胞，以及改進的免疫抑制方案，以減少免疫排斥或不良事件的風險。
• 6. 疾病階段和嚴重程度的影響：根據患者潛在健康狀況的嚴重程度，針對性地提供產生多巴胺的細胞，以幫助誘導神經發生。
• 7. 臨床試驗的挑戰：擴大臨床試驗的開展，探索干細胞與傳統治療手段的聯合應用，以實現更好的治療效果。
• 8. 長期安全性和有效性：通過精心設計的臨床試驗確定最佳干預時機、長期安全性和有效性以及重復治療的潛在需求。
• 9. 創新的移植途徑：全球首次通過鼻黏膜移植神經干細胞治療帕金森病，這種無創方式被證明是安全有效的。
• 10. 物理治療管理：通過改善心血管健康、力量、運動范圍和緩解疼痛來幫助提高患者的獨立性和整體生活質量。

這些方案旨在克服干細胞治療帕金森病的障礙，提高治療效果，為患者帶來更好的生活質量。隨著研究的進一步發展，干細胞療法有望成為抗擊帕金森病的有力武器。

2023-2024年期間干細胞治療帕金森病的臨床試驗

2023年1月24日，韓國政府資助的NRF生物與醫學技術發展計劃MSIP發表了一篇關于利用胎兒中腦前體細胞治療帕金森病的首份臨床報告。15名患者被分配接受三種不同劑量的細胞，并完成為期12個月的隨訪。

結果顯示，患者的旋前-旋后運動和手/臂運動能力均顯著增強，且所有患者均未出現任何嚴重的臨床并發癥或移植物引起的運動障礙。

2023年7月，拜耳以及旗下BlueRock Therapeutics聯合公布了其在研干細胞療法bemdaneprocel（BRT-DA01）在治療帕金森病患者的1期臨床試驗積極結果。試驗中患者對bemdaneprocel均耐受良好，并顯示細胞腦內植入和存活達1年的證據。

2023年11月30日，首都醫科大學宣武醫院在《Science Bulletin》上發布了一項研究結果，該研究首次在人體中移植自體誘導神經干細胞衍生的多巴胺能前體來治療帕金森病。研究顯示患者植入細胞后，經復查植入部位準確，術后關期癥狀有短暫改善，穩定的長期療效預計在細胞植入后6個月左右可觀測。

2024年1月，士澤生物醫藥有限公司與上海市東方醫院合作開展的“臨床級iPSC衍生多巴胺能神經前體細胞治療中重度帕金森病”的項目獲得了國家衛生健康委員會和國家藥品監督管理局的正式批準，并開展了相應的臨床研究[1]。

據悉，這是中國首例臨床級iPS衍生細胞移植治療帕金森病，也是中國首例、世界第二例自體iPS衍生細胞替代性移植治療帕金森病。

• 首例受試者接受臨床級iPS衍生細胞移植后，無手術及圍術期的并發癥或其他不良安全事件;
• 各項檢測指標正常且已順利出院，平穩度過觀察期并進入正式隨訪期。

2024年4月19日，阿斯彭神經科學公司在美國開展了一項ASPIRO1/2a期臨床試驗 (NCT06344026)，評估了ANPD001對多達9名中度至重度帕金森病成人的安全性和耐受性。在ANPD001的1/2a期臨床試驗中，第一批完成給藥的帕金森病患者表現出了合理的安全性[2]。

2024年5月9日，北京協和醫學院在《Journal of Neurosurgery and Psychiatry》上發布了一項1期研究結果，該研究是人類神經干細胞鼻腔內移植治療帕金森病的安全性及初步療效的ANGE-S003研究[3]。

研究顯示，7名患者在治療后的12個月隨訪中共出現14起不良事件，但沒有與ANGE-S003相關的嚴重不良事件，安全性測試未發現任何安全性問題。腦部MRI顯示無腫塊形成。

2024年5月20日，瑞典研究團隊基于干細胞技術治療了患有帕金森病的患者，術后效果出色。瑞典帕金森病患者托馬斯·馬特松于2023年接受干細胞衍生的神經干細胞移植（STEM-PD），成為了全球首位接受700萬個實驗室培育腦細胞植入手術的帕金森病患者。

2024年11月13日，iNSC-DAP（誘導神經干細胞來源的多巴胺能神經前體細胞）治療帕金森病首例患者治療后12個月的療效評估會在首都醫科大學宣武醫院召開[4]。

與會專家們對iNSC-DAP治療所取得的顯著成效給予了高度認可。此項iNSC-DAP治療帕金森病項目，不僅標志著國際上首次將iNSC-DAP應用于帕金森病治療的臨床研究，也彰顯了我國科學家在干細胞治療領域攻克底層關鍵技術的突破。

2024年11月19日，韓國領先的生物技術公司Nature Cell Co., Ltd.宣布，已確認一種涉及靜脈和脊髓腔內注射自體脂肪間充質干細胞的新療法取得成功。該療法由該公司與日本Angel Stem Cell (JASC) 和R Bio合作開發，利用了Nature Cell生產和供應的干細胞培養基。這種新療法在帕金森病的治療中顯示出了良好的效果[5]。

這也是世界上首個利用新型干細胞方法的治療案例。

2024年11月26日，韓國首爾–(BUSINESS WIRE)– S.BIOMEDICS公司公布了其TED-A9干細胞療法治療帕金森病的1/2a期臨床試驗的移植后一年數據，結果令人鼓舞。數據顯示，在為期一年的隨訪中，TED-A9對試驗低劑量組和高劑量組的6名參與者的療效概況[6]。

第一組中的6名參與者在12個月后表現出細胞存活和植入方面的臨床改善。

在安全性方面，沒有觀察到與移植細胞相關的問題。12名參與者中有一名在與移植部位無關的區域出現輕微出血，但沒有觀察到特定的神經系統異常或其他副作用。

目前我們對干細胞治療帕金森病的期望是什么？

對于干細胞治療帕金森病（PD），我們的期望主要集中在以下幾個方面：

• 1. 療效改善：期望干細胞治療能夠顯著改善帕金森病患者的運動癥狀，如震顫、肌肉僵硬、運動遲緩和平衡障礙。
• 2. 神經保護和神經再生：期望干細胞能夠替代丟失的多巴胺能神經元，重建神經網絡，從而實現神經保護和神經再生。
• 3. 長期效果：期望干細胞治療能夠提供長期的療效，減緩甚至停止疾病的進展，改善患者的長期預后。
• 4. 生活質量提升：期望通過改善運動功能和控制癥狀，顯著提升患者的生活質量和自理能力。
• 5. 安全性和耐受性：期望干細胞治療具有高安全性和耐受性，減少或消除與治療相關的嚴重副作用和并發癥。
• 6. 無創或微創治療：期望干細胞治療能夠通過無創或微創的方式進行，減少手術風險和患者的痛苦。
• 7. 治療的普及性：期望干細胞治療能夠成為廣泛可用的治療選項，不受地域或經濟狀況的限制。
• 8. 個體化治療：期望干細胞治療能夠根據患者的具體情況進行個性化調整，以達到最佳治療效果。
• 9. 治療的可及性和可負擔性：期望干細胞治療的成本能夠降低，使其成為大多數帕金森病患者能夠負擔得起的治療選項。
• 10. 臨床研究和法規支持：期望有更多的臨床研究來驗證干細胞治療的有效性和安全性，并期望監管機構能夠提供明確的指導和支持，以促進干細胞治療的臨床應用。
• 11. 綜合治療策略：期望干細胞治療能夠與傳統的藥物治療和手術治療相結合，形成綜合治療策略，以實現最佳治療效果。

寫在最后：總之，我們期望干細胞治療能夠為帕金森病患者提供一種新的、有效的治療手段，最終實現治愈或至少顯著改善患者的病情和生活質量。隨著科學研究的不斷進步，這些期望有望在未來逐步實現。

此外，現解決干細胞治療帕金森病的障礙的方案，也為未來幾年將要進行的臨床試驗奠定了基礎，這些試驗的結果將備受期待，因為試驗的成功將為使用細胞療法治療其他退行性疾病開辟可能性。

綜上所述，干細胞治療帕金森病的未來展望是積極的，隨著研究的深入和技術的進步，干細胞療法有望成為帕金森病的替代治療策略之一，為患者帶來新的希望。

參考資料：

[1]http://www.xellsmart.com/news9/245.html

[2]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06344026?term=NCT06344026&rank=1

[3]Jiang S, Wang H, Yang C, et alPhase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2024;95:1102-1111.

[4]原文刊于《健康報》

[5]Stemcell Bio, Inc.

[6]https: //www.businesswire.com/news/home/20241126606645/en/

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