干細胞移植治療卵巢早衰患者安全性、可行性和有效性評估

卵巢早衰 (POF) 是一種異質性臨床綜合征，定義為40歲之前卵巢活動喪失。POF影響1-2%的育齡婦女，并受種族影響。

根據歐洲人類生殖和胚胎學會 (ESHRE) 指南，該病的診斷標準是指: 40歲以前出現至少4個月以上閉經, 并有2次或促卵泡激素FSH＞40IU/L (兩次檢查間隔1個月以上) , 雌二醇<73.2pmol/L。這種疾病的發病率在育齡女性中超過1％。

POF的潛在病因多種多樣，包括遺傳和自身免疫性疾病、環境因素以及醫源性和特發性情況。

目前POF的治療管理包括社會心理支持、激素替代療法和生育管理。POF的不孕癥治療側重于卵母細胞捐贈。捐贈卵母細胞輔助受孕目前仍然是治療不孕癥的唯一方法，并且不被許多宗教所接受。

懷特等人在卵巢皮質組織中檢測到卵巢干細胞 (OSC)，這使得育齡婦女的卵巢組織能夠產生卵母細胞。研究表明，在老年小鼠中，卵巢組織再生微環境可以恢復生殖細胞制造卵母細胞的能力。POF卵巢中存在雙能OSC，可產生新的原始卵泡和上皮細胞巢（原始顆粒細胞）；因此，一種替代方法，例如干細胞療法，干細胞治療卵巢早衰是一種很有前途的治療方法。

干細胞移植治療卵巢早衰患者安全性、可行性和有效性評估

在這項研究中，我們進行了自體間充質干細胞的卵巢內移植，并評估了它們在治療卵巢早衰患者中的安全性、可行性、有效性和這些ADSCs的劑量調整。

方法：這項研究是一項非隨機I期臨床試驗。9名確診為POF的女性被分為三組（每組n=3），接受5×106、10×106或15×106將自體干細胞移植到一側卵巢中。移植后24h、移植后1、2周、1、2、3、6、12個月對參與者進行隨訪。

主要目的：是評估間充質干細胞移植治療卵巢早衰的安全性。

次要目標：包括間充質干細胞移植對月經恢復、激素水平（促卵泡激素 (FSH) 和抗苗勒管激素）、卵巢功能（通過超聲檢查評估竇卵泡計數和卵巢體積）以及劑量增加的影響。

結果

所有參與者均在2015年至2018年期間被招募參與。在50名參加的女性中，9名完成了研究。

表1顯示了9例POF患者中4例患者的月經恢復情況。

15×10⁶組2例POF患者在干預2個月后月經恢復，1例至第5個月，1例在細胞移植后第2、4個月月經恢復。另外兩名POF患者；1個5×10⁶和1個10×10⁶細胞組在干預后4周報告月經恢復，干預后8個月和7個月分別建立（p>0.05）。

表1：卵巢早衰（POF）患者基線和隨訪時間的月經和AFC情況

我們在隨訪的第1周和第2周觀察到4名患者的血清FSH水平下降低于25IU/l，第1個月和第2個月永久下降。在兩名患者中，FSH水平的下降保持穩定，直到移植后1年。

在5×10⁶ADSCs移植后，一名患者的FSH水平在第一個月（27IU/l）和第二個月（18.5IU/l）下降；然而，另一名患者在第二周（16IU/l）、第一個月（21IU/l）、第三個月（15.4IU/l）、第六個月（7.7IU/l）和第一年（5.9IU）顯示FSH下降/l) 在跟進期間。

10×10⁶后僅一名患者的FSH水平下降隨訪期間第一周（13.5U/l）、第二個月（24IU/l）和第三個月（10.6IU/l）的ADSCs移植。在另一名接受15×10⁶ADSCs 的患者中，FSH水平從第二個月（7.9IU/l）、第三個月（23.1IU/l）、第六個月（26IU/l）和第一年。

組間比較，5×10⁶細胞組的FSH水平與10×10⁶和15×10⁶ADSCs組相比下降，并且在治療后1年觀察到最低水平，細胞計數低于基線5×10⁶組（平均值±SE：21.45±15.55vs. 68.3±24.5），p=0.631）（圖2）。

ADSCs移植組血清FSH水平比較差異無統計學意義（p>0.05）。在這些FSH水平降低的患者中，有3名患者出現月經恢復。每個5×106、10×106和 15×106ADSCs組中的一名患者血清FSH持續下降，報告移植后第一個月和第二個月恢復正常月經。

圖3顯示隨訪期間卵巢體積變化較大；然而，各組卵巢體積未見統計學顯著變化（p>0.05）。

在隨訪期間，AMH血清水平幾乎保持不變，并且任何組中的任何患者都沒有在隨訪期間AMH水平增加或減少變化的穩定模式（圖4）。所有患者的AFC發生率均無差異（表4）。血清AMH和AFC比較顯示，ADSCs組間差異無統計學意義（p>0.05）。

討論

卵巢原始卵泡耗竭、卵泡丟失增加或卵母細胞和顆粒細胞之間的相互作用被破壞是POF的原因，但干細胞治療可以逆轉卵巢功能。在特發性POF病例中尤其如此，約占POF病例的90%。

目前的這項研究是一項非隨機I期臨床試驗，旨在評估通過單側卵巢內陰道或腹腔鏡給藥的三種劑量（5、10和15×106）自體ADSC的安全性、可行性、有效性和劑量調整9例符合POF診斷標準的特發性POF患者進行移植。

參與者在隨訪期間沒有表現出任何早發性可能的副作用和繼發性并發癥。在移植數月的四名患者中觀察到月經恢復。在15×10⁶組中，兩名POF患者在干預后的第二個月恢復了月經。5×10⁶和10×10⁶細胞組中的另外兩名POF患者在干預后1個月報告月經恢復。我們觀察到四名患者的血清FSH水平下降低于25IU/l。

在5×10⁶和10×10⁶的兩名患者中在間充質干細胞移植后1年的隨訪中，血清FSH顯示出不一致的下降。隨訪期間卵巢體積、AMH、AFC存在差異，細胞組間差異無統計學意義（p>0.05）。

結論

本研究表明，干細胞治療卵巢早衰臨床應用安全1年以上，可行且有效（降低FSH和恢復月經）。每種細胞計數的結果沒有顯著差異，一些變量在移植5×10⁶劑量的干細胞移植后顯示出良好的結果。

我們建議為了達到最佳效果，可以將5×10⁶劑量的間充質干細胞移植兩次并雙邊移植到卵巢中，因為它們為兩個卵巢提供了豐富的微環境并且具有成本效益。然而，需要對不同臨床試驗階段的大量患者進行進一步的研究。

參考資料：

Mashayekhi M, Mirzadeh E, Chekini Z, Ahmadi F, Eftekhari-Yazdi P, Vesali S, Madani T, Aghdami N. Evaluation of safety, feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients: non-randomized clinical trial, phase I, first in human. J Ovarian Res. 2021 Jan 6;14(1):5. doi: 10.1186/s13048-020-00743-3. PMID: 33407794; PMCID: PMC7786909.

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