導(dǎo)語：狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（又稱狼瘡）患者經(jīng)常出現(xiàn)的問題。狼瘡是一種人體免疫系統(tǒng)攻擊自身細(xì)胞和器官的疾病，稱為自身免疫性疾病。近幾十年來，干細(xì)胞療法已用于治療狼瘡性腎炎，并取得了令人鼓舞的成果。造血干細(xì)胞移植、間充質(zhì)干細(xì)胞等已在人體臨床試驗(yàn)中開發(fā)和評估。

什么是狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，也是中國最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎之一。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病，其特點(diǎn)是生成自身抗體對抗多種自身抗原。狼瘡性腎炎主要由循環(huán)或原位免疫復(fù)合物沉積引起腎臟損傷。

近年來，隨著再說醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的未來展望非常樂觀。隨著臨床試驗(yàn)的深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一治療方法有望為狼瘡性腎炎患者帶來新的希望，并最終實(shí)現(xiàn)根治的目標(biāo)。

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的機(jī)制

免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有免疫調(diào)節(jié)功能，能夠抑制異常增殖及活化的T、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子影響淋巴細(xì)胞表面趨化因子的表達(dá)，從而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用

組織修復(fù)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞具有向炎癥部位聚集的特點(diǎn)，能夠直接趨化至受損部位發(fā)揮組織修復(fù)作用。

CXCL12/CXCR4軸的作用：CXCL12及其受體CXCR4在狼瘡腎炎的發(fā)病過程中起到一定作用CXCL12/CXCR4軸可能促進(jìn)了淋巴細(xì)胞以及其他炎癥細(xì)胞向腎臟的募集浸潤。

近幾十年來，干細(xì)胞療法已用于治療狼瘡性腎炎，并取得了令人鼓舞的成果。本文通過三項(xiàng)臨床案例來評估干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的效果以及安全性。

狼瘡性腎炎新突破：干細(xì)胞療法3大臨床研究案例深度解析

臨床案例一：《AB0370 CS20AT04在狼瘡性腎炎的 1 期研究中的安全性 》

2020年，韓國首爾漢陽大學(xué)風(fēng)濕病醫(yī)院在國際期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上發(fā)布了一篇《AB0370 CS20AT04在狼瘡性腎炎的 1 期研究中的安全性》的研究結(jié)果。

背景：間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)特性，可能對狼瘡性腎炎有治療作用。來自單倍體供體的間充質(zhì)干細(xì)胞是一種有吸引力的細(xì)胞來源

目的：評估單倍體同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞CS20AT04在治療狼瘡性腎炎患者中的安全性和耐受性。

方法：這是一項(xiàng)針對患有狼瘡性腎炎的成年患者的 CS20AT04 單臂 I 期劑量遞增試驗(yàn)（NCT03174587）。采用 3 + 3 設(shè)計(jì)進(jìn)行劑量遞增。起始劑量為 2.0 x 10⁶ 個細(xì)胞/kg，如果沒有劑量限制性毒性，則遞增至 3.0 x 10⁶ 個細(xì)胞/kg。主要目的是確定最大耐受劑量并評估輸注后 28 天的安全性和耐受性。

結(jié)果：七名患者參加了研究。患者通過靜脈輸注接受 CS20AT04。前 3 名患者接受的初始劑量為 2.0 x 10⁶個細(xì)胞/千克，沒有任何劑量限制性毒性。有 1 名患者由于輸注過程中的技術(shù)錯誤而未接受完整的 2.0 x 10⁶ 個細(xì)胞/千克劑量。該患者沒有表現(xiàn)出劑量限制性毒性，但又招募了 1 名患者，以便有 3 名患者接受完整的 2.0 x 10⁶個 細(xì)胞/千克劑量，然后升級到下一劑量。

接下來的 3 名患者接受 3.0 x 106 細(xì)胞/千克劑量，沒有任何劑量限制性毒性。報(bào)告了 3 起不良事件（1 起腹瀉、1 起牙痛和 1 起關(guān)節(jié)痛），均為 NCI-CTC I 級事件。

結(jié)論

對于狼瘡性腎炎患者，單劑量高達(dá) 3.0 x 10⁶ 個細(xì)胞/kg 的單倍體同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞耐受性良好。

臨床案例二：《骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡動物模型中的安全性和耐受性以及人類 I 期臨床試驗(yàn)》

2022年7月8日，韓國首爾 Corestem Inc 中央研究中心在國際期刊《Sage journals》上發(fā)布了一篇《骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡動物模型中的安全性和耐受性以及人類 I 期臨床試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

目的：已經(jīng)開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，旨在通過引入間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 來治療各種自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)導(dǎo)致的狼瘡性腎炎。

方法：我們進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、單臂 I 期臨床試驗(yàn)，以評估在七名狼瘡性腎炎患者 中單次施用半相合同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療的耐受性和安全性。

我們使用經(jīng)典的3+3設(shè)計(jì)來找到最佳劑量。起始劑量為 2.0×10 ⁶個細(xì)胞/kg， 如果沒有劑量限制性毒性 (DLT)， 則增加到 3.0×10 ⁶個細(xì)胞/kg。輸注后28天評估安全性和耐受性，并確定最大耐受劑量。

結(jié)果：正確培養(yǎng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出高增殖和多能性，但未發(fā)現(xiàn)染色體變化。在 I 期臨床試驗(yàn)中，招募了 7 名狼瘡性腎炎患者。參與者通過靜脈輸注接受骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。初始劑量和遞增劑量均未出現(xiàn) DLT。

結(jié)論：我們定義了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的特征，I期臨床試驗(yàn)中確定了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎安全性和耐受性。確定狼瘡性腎炎患者的最大耐受劑量為3.0×10 ⁶個細(xì)胞/kg。

臨床案例三：《間充質(zhì)干細(xì)胞移植 – 狼瘡性腎炎治療中免疫矯正的新焦點(diǎn) 》

2023年6月14日，哈薩克斯坦阿斯塔納國家科學(xué)醫(yī)學(xué)中心在國際期刊《Kidney disease dialysis transplantation》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞移植 – 狼瘡性腎炎治療中免疫矯正的新焦點(diǎn)》的研究結(jié)果。

目的：評估骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）移植聯(lián)合高劑量免疫抑制療法（HIST）治療狼瘡性腎炎患者的療效和安全性。

方法：總共檢查了 15 名對經(jīng)典免疫抑制療法有抵抗力的狼瘡性腎炎（ACR 標(biāo)準(zhǔn)）患者。將患者分為 2 組：主要組10名患者接受 HIST 的間充質(zhì)干細(xì)胞移植，而對照組5名患者在傳統(tǒng)免疫抑制療法的背景下觀察而不進(jìn)行細(xì)胞移植。安全性評估包括登記移植過程中及移植后的各種不良事件。

結(jié)果：對狼瘡性腎炎患者自體干細(xì)胞移植效果的監(jiān)測顯示，12 個月后，狼瘡性腎炎患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病評分活動性顯著下降 2 倍。在對照組中，盡管持續(xù)進(jìn)行免疫抑制治療，但該指標(biāo)保持不變，為 15.0±0.87 分。

根據(jù)腎活檢數(shù)據(jù)，在接受高劑量免疫抑制療法的間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，積極的動態(tài)包括腎小球血管環(huán)中網(wǎng)狀纖維的數(shù)量增加，以及通過對抗體譜的免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)腎小球血管環(huán)中的免疫炎癥過程減少。

接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，腎臟活檢的免疫熒光顯示腎小球血管環(huán)中的免疫炎癥過程減少：IgG、kappa 和 C1q 染色強(qiáng)度降低。

在主要組中的大多數(shù)患者中，甲基強(qiáng)的松龍和免疫抑制劑的劑量均減少了。一名患者在移植過程中出現(xiàn)寒顫；沒有發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

結(jié)論：根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植與高劑量免疫抑制療法相結(jié)合對狼瘡性腎炎的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的免疫抑制療法。

總結(jié)

綜上所述，干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎是安全有效的。

隨著近年來不斷有學(xué)者將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植應(yīng)用于狼瘡性腎炎的治療，其有效性和安全性逐漸得到一定證實(shí)和認(rèn)可，有望作為難治性狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解治療方法之一，為改善腎間質(zhì)纖維化、保存腎功能、延緩腎衰竭提供了一種新的治療策略。

參考資料：

Safety of AB0370 CS20AT04 in a Phase 1 Study in Lupus Nephritis.https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/1485.2.abstract

Safety and tolerability of bone marrow mesenchymal stem cells in animal models of lupus and a phase I clinical trial in humans.https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/09612033221111957

Mesenchymal stem cell transplantation – a new focus of immune correction in the treatment of lupus nephritis.https://academic.oup.com/ndt/article/38/Supplement_1/gfad063b_2733/7195495

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