細胞移植療法方興未艾，其中干細胞因其分化替代、旁分泌滋養能力、天然炎癥歸巢能力和低免疫原性優勢可促進細胞和組織再生，在再生醫學領域具有巨大的潛能。

間充質干細胞（MSCs）治療缺血性中風（IS）的療效和安全性仍存在爭議。河北醫科大學第一醫院神經內科為了證明干細胞治療缺血性腦中風的療效和安全性，發表了一項薈萃分析，薈萃分析表明間充質干細胞移植可改善缺血性腦中風患者的神經功能障礙和日常活動。

未來，需要進行大樣本量的前瞻性研究，以研究缺血性中風的干細胞。這項薈萃分析已在PROSPERO注冊，編號為CRD42022347156。

間充質干細胞治療缺血性中風的療效和安全性如何？薈萃分析30項研究得出結果

該薈萃分析發表在國際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》上，為間充質干細胞在治療缺血性腦中風中的安全性和有效性提供參考和新思路。

什么是腦卒中

腦卒中是導致死亡和殘疾的第二大原因，它不僅影響患者，還影響其家庭和社會。缺血性腦卒中（IS）是最常見的腦卒中亞型，占所有腦卒中的60%-70%。及時再灌注是目前對IS患者最有效的治療方法。再灌注和康復可以促進腦功能的恢復和重組，但其效果往往有限。

先前的研究表明，重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）和血管內治療的預后不良，原因如下：

• 首先，溶栓時間窗太短，并不適合所有患者。
• 其次，低灌注很常見，再通并不等于再灌注。
• 第三，即使再通，超過一半的患者預后不良。因此，需要更有效的治療方法來改善IS患者的預后。

間充質干細胞 (MSC) 近來在神經再生治療中越來越受歡迎。MSC最初由Friedenstein于1974年發現，是一種高度異質性的細胞，可以從骨髓、脂肪組織、臍帶和胎盤中分離出來。

一般來說，間充質干細胞通過免疫調節、調節和旁分泌機制發揮有益作用。許多研究已經證明了干細胞治療IS的安全性和有效性；然而，來自各種卒中量表的結果表現出不一致，而且仍然缺乏可靠和權威的間充質干細胞治療缺血性腦中風的方案。所以需要進行徹底的科學研究，以確定從各種來源、治療劑量、治療開始時間、給藥方法和整體治療方法中的最佳間充質干細胞的選擇。

因此，這項薈萃分析旨在評估間充質干細胞對缺血性腦中風的有效性和安全性，并確定最佳治療條件。

方法：使用PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science進行文獻檢索，截至2023年5月23日，以確定有關干細胞治療缺血性腦中風的研究。納入了MSCs在IS患者中的干預性和觀察性臨床研究，并評估了安全性和有效性。兩位審閱者提取數據并獨立評估質量。使用RevMan5.4進行薈萃分析。

干細胞治療缺血性腦中風療效和安全性結果

搜索結果：初步查明共計3163條記錄，排除141條重復記錄，排除2928篇不相關文獻，對其余81篇文獻進行全文審閱后，排除51篇不符合標準的研究，最終將30項研究納入本綜述，共涉及1217名受試者（圖1）。

研究特征：納入的研究發表于2005年至2023年之間，來自13個國家。共納入30項研究，其中15項RCT（隨機對照試驗）和15項非隨機對照試驗（NRCT），29項為英文研究，1項為中文研究。研究樣本量為4至210名患者，隨訪時間為90天至5年。大多數研究在美國（n=10）和中國（n=5）進行。

最常見的研究的NIHSS評分≥7。在22項研究中，使用的干細胞是自體的；在8項研究中，干細胞是同種異體的。靜脈注射是最常見的給藥方式。

研究質量評估：對于RCT，使用了RoB2工具。在13項RCT中，提到了“隨機”，并描述了生成隨機序列的方法。總體研究質量水平為中高，15項研究中有6 項被歸類為至少在一個領域存在高偏倚風險（圖2）。

對于NRCT，使用了ROBINS-I。14項研究中有6項至少在一個領域存在高偏倚風險，表明研究質量中等（圖2）。

干細胞治療缺血性腦中風的療效結果

mRS（改良Rankin量表）：截至隨訪結束（90天至5年），13項RCT和2項NRCT報告了mRS。然而，在3項RCT中無法提取mRS，我們通過電子郵件詢問通訊作者，但未得到答復。干細胞組參與者在RCT中的結果有所改善（圖3A），但在NRCT中沒有改善（圖4A）。

NIHSS（美國國立衛生研究院卒中量表）：11項RCT和2項NRCT報告了隨訪結束時（180天至4年）的NIHSS評分。在2項RCT和1項NRCT中無法提取NIHSS評分，我們通過電子郵件詢問通訊作者時未得到答復。在RCT中，干細胞組的結果明顯優于對照組（圖3B），但在NRCT中無有益結果（圖4B）。

BI（Barthel指數）：8項RCT和2項NRCT報告了隨訪結束時（180天至4年）的BI 。在3項RCT中，無法提取BI數據，我們未收到相應作者的回復。與RCT的對照組相比，干細胞組沒有有益的結果（圖3C）。在NRCT中，干細胞組有改善趨勢（圖4C），但這種差異并不具有統計學意義。

FMA（Fugl-Meyer運動量表）：3項RCT和1項NRCT報告了隨訪結束時（90天至6個月）的FMA。1項NRCT中的FMA數據僅適用于上肢。在RCT中，干細胞組與對照組相比沒有有益的結果（圖3D）。在NRCT中，干細胞組顯示出改善的趨勢（圖4D）；然而，無統計學意義。

干細胞治療缺血性腦中風的安全結果

不良反應：在隨訪結束時（90天至5年），所有RCT和NRCT均關注到不良反應；。在3項RCT和1項NRCT中，未報告任何不良反應。在與細胞相關的不良反應中，頭痛和發燒最為常見。此外，癲癇、惡心和嘔吐也被報告為與細胞相關的不良反應。

亞組分析：我們進行了亞組分析，以確定動脈和靜脈給藥對IS結果的影響程度差異。我們發現靜脈給藥改善了NIHSS評分，而動脈給藥沒有改善（表1）。

對卒中后不同階段MSCs注射進行的亞組分析表明，在IS發病后2周至 3個月注射MSCs對NIHSS評分和BI有積極影響。在IS后3個月以上注MSCs還可改善患者的mRS和NIHSS評分（表1）。然而，在IS后2周內給藥時，患者的mRS、NIHSS和BI沒有顯著改善。

我們進一步對細胞來源（自體或異體）進行了亞組分析，結果顯示自體細胞在NIHSS和mRS評分改善方面效果更佳（表1）。然而，在異體細胞的研究中未觀察到mRS和NIHSS評分改善。

小結：分析了15項隨機對照試驗 (RCT) 和15項非隨機試驗，共涉及1217名患者（干預組和對照組分別為624名和593名）。根據RCT中的改良Rankin量表和美國國立衛生研究院卒中量表評分，間充質干細胞顯著改善了患者的日常生活活動。在RCT中，間充質干細胞治療與較低的死亡率相關。發燒和頭痛是報告最多的不良反應。

討論：薈萃分析干細胞治療30項缺血性腦中風，1217名患者的臨床研究結果

我們的系統綜述和薈萃分析評估了間充質干細胞療法在臨床環境中治療IS的安全性和有效性。

據我們所知，這是該領域規模最大的臨床薈萃分析。我們的綜述包括15項RCT和15項NRCT，其中患者包括1217名。根據現有證據，間充質干細胞療法可在臨床環境中安全使用。我們的綜述發現間充質干細胞療法改善了RCT中的NIHSS、mRS和死亡率。

我們對間充質干細胞治療安全性的研究與另一項綜述相當，其中發燒和頭痛是最常見的不良反應，沒有觀察到致瘤性或毒性等嚴重并發癥的風險。

我們回顧了各種給藥方法，包括靜脈內、動脈內和腦實質內。在急性至亞急性期，首選靜脈內和動脈內給藥，而在慢性期，首選腦實質內給藥。靜脈注射是最常見的給藥方法，因為它創傷相對較小，操作簡單。然而，靜脈方法的局限性在于它必須通過全身靜脈到達動脈，然后穿過血腦屏障。

因此，大多數間充質干細胞位于肺、肝、脾和腎等外周器官中。我們的亞組分析發現靜脈給藥組改善了NIHSS評分，而動脈給藥組沒有改善。然而，這可能與動脈給藥組的研究數量有限有關。

先前的薈萃分析顯示，最佳給藥方式是腦內，其次是動脈內，最后是靜脈內。

最近，基于干細胞的IS療法得到了改進，以提高療效并減少副作用。有幾種策略可供選擇，包括基因轉化或過表達、預處理、聯合治療和MSC細胞外囊泡移植。

• 一組18名慢性中風患者移植了SB623細胞和轉染了Notch-1基因的BM-MSC；經過24個月的治療，臨床結果顯示出顯著改善。

• 另外，電針和MSC移植相結合可顯著改善腦梗塞后小鼠的運動功能。
• 此外，MSC移植與米諾環素聯合使用可減少梗塞面積并改善神經功能，這可能是由于米諾環素能夠增強MSC神經發生和血管生成。

干細胞治療缺血性腦中風的研究方興未艾，未來應進行大量研究

本系統綜述和薈萃分析對間充質干細胞治療缺血性腦中風的安全性和有效性進行了全面、最新的評估。間充質干細胞治療相關的不良事件沒有增加。

本薈萃分析表明間充質干細胞治療可以改善IS患者的神經功能和日常功能；然而，其益處仍然有限。

目前，間充質干細胞治療缺血性腦中風仍處于起步階段，參與者有限。未來的研究應優先考慮在缺血性中風干細胞研究領域進行大樣本量的前瞻性研究。

參考資料：沉志遠，唐憲，張亞欣，賈一村，郭鑫，郭曉蘇，鮑俊強，謝雄偉，袁興，邢軍，田淑娟，間充質干細胞治療缺血性中風的療效和安全性：系統評價和薈萃分析-分析，干細胞轉化醫學，2024；，szae040，https://doi.org/10.1093/stcltm/szae040

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