介紹

慢性肝病嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生，全球每年約有200萬(wàn)人死于慢性肝病，其中近一半為肝硬化（LC）患者，其次是病毒性肝炎和肝癌患者。

LC是由各種病因的慢性肝病發(fā)展而來(lái)的，包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、飲酒（AC）、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病。當(dāng)病情進(jìn)展不受控制時(shí)，這些病因累積成為L(zhǎng)C，即慢性肝病的終末階段，其特征是壞死性炎癥和纖維化過(guò)程。

臨床上，由于缺乏適用的治療策略加上患者依從性差，大多數(shù)LC患者死于失代償?shù)腖C及其并發(fā)癥。肝移植是治療肝癌的有效策略，但受限于昂貴的治療費(fèi)用以及免疫排斥、反復(fù)感染等安全問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。因此，制定有效的肝癌治療策略迫在眉睫。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性：長(zhǎng)期生存率提升，肝功能明顯改善

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 主要來(lái)源于早期發(fā)育的中胚層，廣泛存在于真皮、滑液、骨膜、血液、胎盤(pán)、羊水、絨毛、肌肉、牙髓、乳汁、臍帶和骨髓等多種機(jī)體組織中。MSC因具有高度的自我更新能力和多向分化潛能，在治療各種組織損傷疾病方面已獲得國(guó)際共識(shí)。與傳統(tǒng)治療方法相比，MSC移植療法的優(yōu)勢(shì)包括免疫原性低、免疫調(diào)節(jié)、歸巢到損傷部位、組織修復(fù)能力，以及倫理問(wèn)題較少。

最近，大量動(dòng)物研究證明了 MSC在治療LC方面的有效性、安全性和可行性。更重要的是，臨床試驗(yàn)顯示，輸注MSCs可以改善肝功能指標(biāo)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

此外，研究表明MSCs還可以改善肝癌并發(fā)癥，如腹水、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝功能衰竭。總之，MSC移植是肝癌治療的一種潛在策略。

近期，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化分中心在國(guó)際期刊雜志”Stem Cell Res Ther“發(fā)表了間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性：系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析的文獻(xiàn)綜述，綜述表明結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注顯著改善了肝硬化患者的肝功能，MELD評(píng)分降低，ALB水平升高。值得注意的是，納入的研究均未報(bào)告顯著的不良反應(yīng)，這表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化是安全的。

在此，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化分中心篩選并提取了臨床試驗(yàn)中有關(guān)MSCs治療肝癌的數(shù)據(jù)，旨在通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析嚴(yán)格評(píng)估 MSC移植治療肝癌的療效和安全性。根據(jù)不同的治療時(shí)間、細(xì)胞類(lèi)型和細(xì)胞劑量進(jìn)行亞組分析。總之，這些結(jié)果可能為MSC在LC治療中的臨床應(yīng)用提供建議。

目的

雖然間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性已被多項(xiàng)研究證實(shí)，但目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的臨床病例較少，且研究結(jié)果缺乏一致性，本文旨在系統(tǒng)探討間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效和安全性。

方法

數(shù)據(jù)來(lái)源包括PubMed/Medline、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library，時(shí)間范圍從建庫(kù)至2023年5月。文獻(xiàn)采用PICOS原則進(jìn)行篩選，然后進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最后提取各研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。評(píng)估的結(jié)局指標(biāo)包括肝功能和不良事件。使用Review Manager 5.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié)果

共有11項(xiàng)臨床試驗(yàn)符合入選標(biāo)準(zhǔn)。匯總分析結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化后，主要指標(biāo)和次要指標(biāo)均有所改善。根據(jù)使用隨機(jī)效應(yīng)模型的亞組分析，與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞輸注顯著提高了2周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的ALB水平，并顯著降低了1個(gè)月、2個(gè)月和6個(gè)月的MELD評(píng)分。此外，肝動(dòng)脈注射有利于改善MELD評(píng)分和ALB水平。重要的是，所有納入的研究均未顯示任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。

詳細(xì)結(jié)果

搜索結(jié)果

經(jīng)過(guò)對(duì)4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的系統(tǒng)搜索，我們共檢索到2599篇文章，其中PubMed436篇，Embase 747篇，Web of Science1354篇，Cochrane Library62篇。篩選重復(fù)后，剩下1747篇文章。閱讀標(biāo)題摘要后，1172篇文章因沒(méi)有相關(guān)主題而被排除，29篇文章是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?04篇文章是先前的評(píng)論和薈萃分析，32項(xiàng)研究不是RCT，58篇文章不是以英文發(fā)表的，252篇可能符合條件的文章被納入。然而，當(dāng)查看全文時(shí)，216篇文章是沒(méi)有全文和相關(guān)數(shù)據(jù)的會(huì)議摘要，25項(xiàng)研究是沒(méi)有結(jié)果的臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心。因此，我們的薈萃分析納入了11篇文章。詳細(xì)的篩選和納入過(guò)程如圖1所示。

研究特點(diǎn)

納入的11項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)研究分別招募了來(lái)自伊朗和韓國(guó)的患者。其余9項(xiàng)研究中有6項(xiàng)來(lái)自中國(guó)，3項(xiàng)來(lái)自埃及。所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。其中4項(xiàng)研究輸注了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），其余研究則輸注了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）。所有研究的樣本量從10到111不等，發(fā)表于2011年至2023年。輸注途徑主要為靜脈輸注和肝動(dòng)脈注射，總劑量從4×10⁵到3.9×10⁷細(xì)胞/kg不等。LC的病因主要是HBV/HCV。表?1介紹了所納入研究的詳細(xì)特征。

納入研究	學(xué)習(xí)時(shí)段	國(guó)家	LC階段	設(shè)計(jì)	年齡(歲)	患者（慢性/慢性）	細(xì)胞類(lèi)型	細(xì)胞劑量	總劑量/公斤體重（平均50公斤/人）	給藥途徑	跟進(jìn)	主要觀(guān)察指標(biāo)	信用證原因
Mohamadnejad 等人[ 23 ]	2007.7–2010.8	伊朗	ND	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	18–65	11, 14	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	195×107個(gè)細(xì)胞	3.9×107個(gè)細(xì)胞/千克	手臂肘靜脈	3、12個(gè)月	MELD 評(píng)分、Child–Pugh 評(píng)分、ALB、INR、AST、ALT、	乙肝/丙肝
方等人[ 22 ]	2013.5–2017.3	中國(guó)	ND	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	18–75	53, 50	臍血干細(xì)胞	（4.0–4.5）×108細(xì)胞，兩次	（1.6～1.8）×107個(gè)細(xì)胞/千克	靜脈	2,4,8,12,24,36, 48周	ALT、AST、ALB、TBIL、PT、MELD 核心、Child–Pugh 評(píng)分	乙型肝炎
Suk 等人[ 26 ]	2013.1–2015.11	韓國(guó)	Child–Pugh BC	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	20–70	18，18，19	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	5×107細(xì)胞/ml 10ml兩次	1×107個(gè)細(xì)胞/千克	肝動(dòng)脈	3、6個(gè)月	AST、ALT、TBIL、ALP、GGT、INR、MELD 核心、Child–Pugh 評(píng)分、ALB	交流
Salama 等人[ 25 ]	2010.6–2011.10	埃及	ND	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	20–60	20，20	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	1×106細(xì)胞/kg體重單次	1×106細(xì)胞/千克	靜脈	2周，1，3，6個(gè)月	膽紅素、ALB、PC、INR、AST、ALT、	丙型肝炎病毒
El-Ansary 等人[ 21 ]	ND	埃及	Child–Pugh C	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	30–60	10，15	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	1×106個(gè)細(xì)胞/公斤體重	1×106細(xì)胞/千克	靜脈	3.6個(gè)月	ALB、TBIL、MELD 評(píng)分	丙型肝炎病毒
彭等[ 24 ]	2005.5–2009.6	中國(guó)	ND	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	15–75	105, 53	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	10毫升	英國(guó)	肝動(dòng)脈	1,2,3,4,12, 24,36,48周	ALT、ALB、TBIL、PT、MELD 評(píng)分	乙型肝炎
白等人[ 28 ]	2009.3–2011.3	中國(guó)	Child–Pugh BC	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	ND	15, 32	BM-跨國(guó)公司	1.0–11.2 ×107細(xì)胞/毫升。10毫升/小時(shí)	英國(guó)	肝動(dòng)脈	1周,1,3,6,12,24個(gè)月	總膽紅素、白蛋白	乙肝/丙肝
Amer 等人[ 27 ]	2008.10–2009.6	埃及	Child–Pugh C	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	45–60	20，20	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	2×107個(gè)細(xì)胞，單次	4×105細(xì)胞/千克	肝動(dòng)脈	2周，1，2，4，6個(gè)月	Child–Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分	丙型肝炎病毒
李等人[ 29 ]	2010.11–2013.2	中國(guó)	ND	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	18–75	72, 36	臍血干細(xì)胞	ND	英國(guó)	ND	3年、5年	3年和 5 年SR	ND
石等人[ 30 ]	2010.10–2017.10	中國(guó)	ND	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	18–65	111, 108	臍血干細(xì)胞	5×105個(gè)細(xì)胞/公斤體重	5×105細(xì)胞/千克	靜脈	2、4、8、12、24、48周、24、48、60、75個(gè)月	OSR，無(wú)HCC SR	乙型肝炎
張等人[ 31 ]	ND	中國(guó)	ND	隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)	25–64	15, 30	臍血干細(xì)胞	5×105個(gè)細(xì)胞/公斤體重	5×105細(xì)胞/千克	靜脈	0、1、2、4、8、12、24、36、48周	總膽紅素、契尼、PTA、印度盧比	乙型肝炎

薈萃分析

共納入11篇符合條件的文章，采用隨機(jī)效應(yīng)模型和描述分析進(jìn)行薈萃分析，以MELD評(píng)分和ALB為主要指標(biāo)，ALT、AST、TBIL和INR為次要指標(biāo)，評(píng)價(jià)MSC對(duì)LC的療效，以不良事件（AE）為安全性指標(biāo)。

主要指標(biāo)

MELD評(píng)分

6項(xiàng)研究報(bào)告了MELD評(píng)分，MSC組174例患者，對(duì)照組232例患者，發(fā)現(xiàn)各研究的MELD評(píng)分尺度一致，因此選取WMD作為效果指標(biāo)（圖2）。六項(xiàng)研究的MELD評(píng)分顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的效應(yīng)大小（圖2)。但為了探討各種因素對(duì)MSCs治療對(duì)MELD評(píng)分療效的影響，對(duì)MELD評(píng)分進(jìn)行了亞組分析。

ALB水平

7項(xiàng)研究報(bào)告了MSC組204例患者和對(duì)照組245例患者的ALB水平。由于研究間平均值差異較大。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型作為效應(yīng)指標(biāo)（圖3）。森林圖結(jié)果顯示，兩組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（圖3）。為了探討各種因素對(duì)MSCs療效的影響，進(jìn)行了ALB水平的亞組分析（圖4）。

終末期肝病模型亞組

終末期肝病模型的時(shí)間亞組

為了探討MSC輸注對(duì)輸注后不同時(shí)間點(diǎn)MELD評(píng)分的影響，我們對(duì)MELD評(píng)分進(jìn)行了時(shí)間亞組分析（圖5）。匯總分析顯示，與對(duì)照組相比，MSC組MELD評(píng)分顯著降低。

終末期肝病模型給藥途徑亞組

納入文獻(xiàn)中MSC移植主要方式為靜脈注射和肝動(dòng)脈注射，匯總分析顯示MSC組與對(duì)照組相比MELD評(píng)分明顯降低（圖6)。隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析顯示，MSC組肝動(dòng)脈途徑MELD評(píng)分顯著降低。然而，靜脈亞組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖6）。

白蛋白水平亞組

白蛋白水平時(shí)間亞組

為了探討MSC輸注對(duì)輸注后不同時(shí)間點(diǎn)ALB水平的影響，對(duì)ALB水平進(jìn)行了時(shí)間亞組分析。匯總分析顯示，與對(duì)照組相比，MSC組的ALB水平顯著改善（圖7）。 隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析顯示，MSC組2周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的ALB水平均顯著升高。而兩組間比較，1周和12個(gè)月均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖7）。

給藥途徑白蛋白水平亞組

納入文獻(xiàn)中，MSC移植主要方式包括靜脈注射和肝動(dòng)脈注射。匯總分析顯示，與對(duì)照組相比，MSC組ALB水平顯著升高（圖8）。隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析顯示，MSC組顯著升高肝動(dòng)脈途徑ALB水平。然而，靜脈亞組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖8）。

白蛋白水平疾病亞組原因

為了探討不同病因?qū)﹂g充質(zhì)干細(xì)胞療效的影響。我們對(duì)ALB水平進(jìn)行了病因亞組分析（圖9）。數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論是HBV-HCV組，還是AC組，治療組的ALB水平與對(duì)照組均無(wú)?統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。發(fā)現(xiàn)兩種病因之間存在顯著的異質(zhì)性（圖9）。

白蛋白水平劑量亞組

為了探討不同細(xì)胞劑量對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞療效的影響，我們對(duì)ALB水平進(jìn)行了劑量亞組分析（圖10)。根據(jù)注射的細(xì)胞總數(shù)，將研究分為兩個(gè)等級(jí)：低劑量（1×10⁶個(gè)細(xì)胞/千克）和高劑量（1.0×10⁷–3.9×10⁷個(gè)細(xì)胞/千克）。匯總分析顯示，與對(duì)照組相比，MSC組ALB水平無(wú)顯著升高。采用隨機(jī)效應(yīng)模型的亞組分析顯示，低劑量亞組的ALB水平顯著升高，但高劑量亞組的ALB水平?jīng)]有顯著升高（圖10）。

次要指標(biāo)

ALT水平

在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，5項(xiàng)研究報(bào)告了MSC組157名患者和對(duì)照組220名患者的ALT水平。薈萃分析顯示，兩組之間的匯總效應(yīng)大小不顯著。我們進(jìn)行了亞組分析以使結(jié)論更加準(zhǔn)確。對(duì)于A(yíng)LT水平的時(shí)間亞組，匯總分析顯示ALT水平?jīng)]有差異。同樣，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行的亞組分析表明，2周、1 個(gè)月、3個(gè)月、12個(gè)月內(nèi)均無(wú)顯著差異。

AST水平

在本薈萃分析中，4項(xiàng)研究報(bào)告了MSC組98例患者和對(duì)照組100例患者的AST水平。森林圖結(jié)果顯示，兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異。我們進(jìn)行了亞組分析以使結(jié)論更加準(zhǔn)確。對(duì)于A(yíng)ST水平的時(shí)間亞組，匯總分析顯示兩組之間沒(méi)有差異。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，兩組在2周、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月。

TBIL水平

6項(xiàng)研究報(bào)告了MSC組193名患者和對(duì)照組234名患者的TBIL水平。數(shù)據(jù)顯示，兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異。為了使結(jié)論更準(zhǔn)確，我們進(jìn)行了亞組分析。對(duì)于TBIL水平的時(shí)間亞組，匯總分析顯示，與對(duì)照組相比，MSC組的TBIL水平顯著降低。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析顯示，MSC組1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的 TBIL水平均顯著改善?。但兩組間比較顯示，1周，2周和12個(gè)月均未發(fā)現(xiàn)顯著變化。

INR水平

3項(xiàng)研究報(bào)告了MSC組48名患者和對(duì)照組47名患者的INR水平。數(shù)據(jù)顯示，兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。由于3項(xiàng)研究的隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)不一致，無(wú)法進(jìn)行INR時(shí)間亞組分析。

不良事件評(píng)估

安全性應(yīng)是MSCs治療后的主要考慮因素。我們?cè)u(píng)估了治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)很少見(jiàn)，最常見(jiàn)的情況是發(fā)燒，常規(guī)退燒藥可緩解。

結(jié)論

研究結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化是有效且安全的，可改善肝硬化患者的肝功能（如MELD評(píng)分下降、ALB水平升高），對(duì)肝硬化并發(fā)癥及肝細(xì)胞癌的發(fā)生有保護(hù)作用。雖然亞組分析結(jié)果可為臨床治療間充質(zhì)干細(xì)胞的選擇提供參考，但仍需大量高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

參考資料：Lu W, Qu J, Yan L, Tang X, Wang X, Ye A, Zou Z, Li L, Ye J, Zhou L. Efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2023 Oct 20;14(1):301. doi: 10.1186/s13287-023-03518-x. PMID: 37864199; PMCID: PMC10590028.

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