多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的疾病，持續(xù)損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雖然現(xiàn)有的治療方法可以減緩病程，但治愈方法仍然難以實現(xiàn)。干細(xì)胞療法作為一種有前景的方法而受到關(guān)注，因其再生和免疫調(diào)節(jié)特性提供了新的視角。

近日，國際期刊《Frontiers in Neurology》雜志，發(fā)表了一篇“Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis”的文獻(xiàn)綜述，綜述表明干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥有助于保護(hù)大腦免受進(jìn)一步損傷，且具有持久性的效果。標(biāo)志著細(xì)胞療法治療進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥的研究中，邁出了重要的一步，為MS患者帶來了新的希望。

干細(xì)胞療法：治療多發(fā)性硬化癥的新時代

本文綜述了干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用，包括各種干細(xì)胞類型、治療潛在機(jī)制、臨床前探索、臨床研究進(jìn)展、臨床應(yīng)用的安全性以及局限性和挑戰(zhàn)，旨在為治療研究提供新的見解形式。

背景

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，通過炎癥、脫髓鞘和神經(jīng)元退化損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)。盡管我們對多發(fā)性硬化癥的理解取得了進(jìn)步，但在遏制其進(jìn)展和促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)方面仍然存在巨大的挑戰(zhàn)。當(dāng)代治療方式主要旨在緩解癥狀和遏制疾病進(jìn)展。然而，加強(qiáng)康復(fù)和神經(jīng)恢復(fù)解決方案的必要性推動了對創(chuàng)新、有效療法的追求。

在最近的進(jìn)展中，干細(xì)胞療法已被認(rèn)為是治療多發(fā)性硬化癥的一個具有巨大潛力的前沿領(lǐng)域。干細(xì)胞以其固有的自我更新和多能性能力為特征，有望再生受損的神經(jīng)組織、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及培育有利于內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制的環(huán)境。

與傳統(tǒng)的治療方式不同，干細(xì)胞療法需要移植能夠分化為不同神經(jīng)細(xì)胞類型的干細(xì)胞，從而促進(jìn)組織再生。此外，這些細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，增強(qiáng)鄰近神經(jīng)組織的存活和功能。

至關(guān)重要的是，干細(xì)胞表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用，可以減輕炎癥過程，為減輕多發(fā)性硬化癥病變的進(jìn)展提供了一種新方法。包括實驗室和動物模型研究在內(nèi)的實證研究已經(jīng)證明了造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞的治療功效，表明了巨大的治療前景。初步臨床試驗證實了這些發(fā)現(xiàn)，為患有多發(fā)性硬化癥的個體帶來了光明的前景。

多發(fā)性硬化癥和治療現(xiàn)狀

MS的病因?qū)W仍不完全清楚，普遍的共識是將其發(fā)病歸因于遺傳傾向和環(huán)境觸發(fā)因素的相互作用。

MS的標(biāo)志性病理包括炎癥、脫髓鞘和神經(jīng)元損傷。具體來說，炎癥會導(dǎo)致神經(jīng)組織病變形成；脫髓鞘是由于自身免疫攻擊神經(jīng)纖維的髓鞘造成的；神經(jīng)元損傷要么直接由長期炎癥狀態(tài)引起，要么通過繼發(fā)性病理過程引起。臨床上，多發(fā)性硬化癥表現(xiàn)為一系列癥狀，包括感覺缺陷、運動協(xié)調(diào)障礙、視覺障礙、疲勞和認(rèn)知障礙。

國家多發(fā)性硬化癥協(xié)會和多發(fā)性硬化癥國際聯(lián)合會認(rèn)可四種不同的多發(fā)性硬化癥亞型：臨床孤立綜合征 (CIS)、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥 (RRMS)、原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥 (PPMS) 和繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥 (SPMS) 。鑒于癥狀學(xué)和疾病軌跡的異質(zhì)性，多發(fā)性硬化癥對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，強(qiáng)調(diào)了量身定制治療方法的必要性。

目前多發(fā)性硬化癥的治療方法包括藥物干預(yù)、物理治療和康復(fù)措施，所有這些都旨在減輕疾病活動性、減輕癥狀負(fù)擔(dān)和改善患者的整體健康狀況。

除了藥物干預(yù)之外，還采用包括物理治療、康復(fù)服務(wù)和針灸在內(nèi)的整體治療方案來提高多發(fā)性硬化癥患者的質(zhì)量。雖然這些方法的功效可能因患者而異，但實現(xiàn)實質(zhì)性神經(jīng)再生的目標(biāo)仍然難以實現(xiàn)。總的來說，當(dāng)前的治療策略可以在一定程度上緩解癥狀，但也受到各種限制和挑戰(zhàn)的阻礙。因此，干細(xì)胞療法等創(chuàng)新療法的探索代表了尋求更有效的多發(fā)性硬化癥管理解決方案的一個有前途的前沿領(lǐng)域。

干細(xì)胞療法的基礎(chǔ)

近幾十年來，隨著多種治療藥物的開發(fā)，多發(fā)性硬化癥的治療領(lǐng)域發(fā)生了革命性的進(jìn)展，這些藥物顯著減輕了癥狀并減緩了疾病進(jìn)展 。新型藥物治療的不斷創(chuàng)新和引入凸顯了多發(fā)性硬化癥研究的不斷發(fā)展和動態(tài)性質(zhì)。盡管取得了這些顯著的進(jìn)步，但對有效的神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生干預(yù)措施的尋求仍然緊迫。

在此背景下，干細(xì)胞療法的潛力日益受到重視。憑借其固有的多能性和分化為多種細(xì)胞類型的能力，干細(xì)胞處于神經(jīng)再生醫(yī)學(xué)的先鋒地位，為解決多發(fā)性硬化癥的復(fù)雜挑戰(zhàn)提供了前所未有的前景。

干細(xì)胞的類型

不同的干細(xì)胞類別各自具有獨特的特性，對治療應(yīng)用的貢獻(xiàn)不同，強(qiáng)調(diào)了臨床領(lǐng)域基于干細(xì)胞的干預(yù)措施的多樣性和多功能性。

造血干細(xì)胞（HSC）：HSC主要存在于骨髓中，具有分化成各種血細(xì)胞類型的能力，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板。這些細(xì)胞在維持造血系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在臨床實踐中，造血干細(xì)胞移植（HSCT）已被熟練地用于恢復(fù)或修復(fù)受損的免疫系統(tǒng)，從而恢復(fù)正常的免疫功能。

近年來，人們重新關(guān)注HCST在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的免疫調(diào)節(jié)作用。通過移植健康的造血干細(xì)胞來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性，減弱炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)受損的神經(jīng)組織免受免疫介導(dǎo)的損傷。這一新發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了造血干細(xì)胞在神經(jīng)病學(xué)中的適用性，為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了新的途徑和方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）：間充質(zhì)干細(xì)胞普遍存在于骨髓、脂肪組織和胎盤等多種生物組織中，它們具有自我更新和分化為中胚層細(xì)胞的潛力，能夠分化成各種細(xì)胞類型，包括成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。根據(jù)來源，MSC可分為骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）、臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）、脂肪組織源性間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）、牙齒和口腔來源的間充質(zhì)干細(xì)胞、外周血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞、肌肉來源的間充質(zhì)干細(xì)胞和肺來源的間充質(zhì)干細(xì)胞等。

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）：NSC表現(xiàn)出多能性，能夠分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，這使它們成為神經(jīng)導(dǎo)向治療的最佳細(xì)胞基質(zhì)。NSC自然地集中在特定的神經(jīng)源性生態(tài)位中：與側(cè)腦室相鄰的室下區(qū)（SVZ）和海馬齒狀回內(nèi)的顆粒下區(qū)（SGZ）。NSCs利用的治療前提取決于其神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌和分化為功能性神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的能力，從而實現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生和受損CNS區(qū)域的恢復(fù)。NSC已表現(xiàn)出遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎脫髓鞘區(qū)域并分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞的傾向，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了它們的治療潛力。

研究已成功地從各個大腦區(qū)域分離出NSC，包括皮質(zhì)、SVZ、海馬、中腦和脊髓。與此同時，多能干細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步正在揭示從胚胎和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中衍生出NSC樣祖細(xì)胞的途徑，從而擴(kuò)大了神經(jīng)干預(yù)的潛在應(yīng)用。

胚胎干細(xì)胞（ESC）：ESC是一類源自囊胚期胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán) (ICM) 的多能細(xì)胞，其特點是無限的自我更新能力和分化成不同細(xì)胞類型的能力，包括神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和肝細(xì)胞。

由于其多能性和與人類遺傳學(xué)的相容性，hESC在疾病治療方面具有巨大的潛力。特別是在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域，hESC展現(xiàn)出巨大的前景。它們可以在體外定向分化為神經(jīng)元細(xì)胞并在移植后整合到神經(jīng)組織中，促進(jìn)脊髓蛋白質(zhì)組修復(fù)并促進(jìn)恢復(fù)過程。它們在多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用越來越受到關(guān)注，利用它們的分化能力和神經(jīng)保護(hù)特性來對抗疾病進(jìn)展。

干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的潛力

分化潛力：干細(xì)胞憑借其固有的自我更新和多能分化能力，成為多發(fā)性硬化癥的有效治療方式。干細(xì)胞的一個關(guān)鍵屬性是它們能夠轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而為神經(jīng)組織恢復(fù)和細(xì)胞修復(fù)提供了可行的策略。值得注意的是，大多數(shù)NSC分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，而一小部分分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，其投影交織在一起形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。干細(xì)胞的神經(jīng)分化潛力為改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了廣闊的前景。

分泌：干細(xì)胞通過分泌生長因子和生物活性分子表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)功效，這有助于減輕炎癥反應(yīng)、減少神經(jīng)元細(xì)胞的氧化應(yīng)激以及建立有利于神經(jīng)組織保存的環(huán)境。

研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞可以分泌神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等神經(jīng)營養(yǎng)因子。這些因素支持受損脊髓中的軸突生長和血管生成，從而促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)。值得注意的是，細(xì)胞外囊泡（EV）是干細(xì)胞分泌的重要介質(zhì)。EV通過旁分泌機(jī)制傳遞各種生物活性因子，通過調(diào)節(jié)各種組織的細(xì)胞凋亡、炎癥、增殖和血管生成等過程，在組織再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。鑒于這一有希望的證據(jù)，利用基于干細(xì)胞分泌組的療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病代表了一種創(chuàng)新策略。

免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性是使其成為有吸引力的細(xì)胞治療工具的關(guān)鍵因素之一。干細(xì)胞可以通過釋放抗炎因子和各種免疫調(diào)節(jié)因子、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性和數(shù)量等機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。研究表明，源自BM-MSC的細(xì)胞外囊泡導(dǎo)致M2相關(guān)細(xì)胞因子（如IL-10和TGF-β）水平顯著增加，而M1相關(guān)TNF-α和IL-12水平顯著降低。這種調(diào)節(jié)使小膠質(zhì)細(xì)胞極化，以減輕實驗性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE) 大鼠模型中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥和脫髓鞘。這些發(fā)現(xiàn)證實了干細(xì)胞對疾病進(jìn)展的治療作用，這與其免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)。

干細(xì)胞的治療潛力不僅僅基于單一作用，而且往往涉及多方面的治療效果。通過結(jié)合神經(jīng)分化、分泌和免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制，干細(xì)胞療法為多發(fā)性硬化癥的綜合治療方法提供了可能性（圖1）。盡管面臨持續(xù)的挑戰(zhàn)和必要的進(jìn)步，干細(xì)胞療法的創(chuàng)新性質(zhì)使其成為未來治療多發(fā)性硬化癥的有希望的候選者。

該示意圖簡潔地概述了干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的治療潛力。它涵蓋了各類干細(xì)胞的主要來源以及干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥治療中發(fā)揮治療作用的三大機(jī)制，包括分化為各種神經(jīng)細(xì)胞、分泌營養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)。該示意圖強(qiáng)調(diào)干細(xì)胞療法代表了治療多發(fā)性硬化癥的一種有前途的治療策略。

干細(xì)胞在治療多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用

盡管有許多藥物可用于治療多發(fā)性硬化癥，但它們主要側(cè)重于阻止疾病進(jìn)展和改善癥狀，但未能提供治愈性解決方案。在多發(fā)性硬化癥治療模式中，實現(xiàn)髓鞘再生和神經(jīng)元再生的障礙仍然很大。然而，干細(xì)胞療法最近作為一種有前途的創(chuàng)新方法出現(xiàn)，引起了醫(yī)學(xué)界的極大興趣。

造血干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用

造血干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的機(jī)制

造血干細(xì)胞因其在治療多發(fā)性硬化癥方面的潛力而日益得到認(rèn)可，但對其治療影響的精確免疫途徑尚未完全了解。目前，提出了兩個主要假設(shè)來解釋其功效。

第一個也是更廣泛接受的假設(shè)表明，造血干細(xì)胞移植在多發(fā)性硬化癥治療中的成功源于其“重置”免疫系統(tǒng)的能力。通過引入健康的造血干細(xì)胞，造血干細(xì)胞移植消除功能失調(diào)的免疫細(xì)胞，為新免疫系統(tǒng)的形成鋪平道路。

對HSCT治療效果的另一種解釋可能涉及預(yù)處理方案中T細(xì)胞的長期消耗，導(dǎo)致持續(xù)的免疫靜止，從而消除顯著的自身免疫活性。然而，由于T細(xì)胞嚴(yán)重耗竭，HSCT引起的感染發(fā)生率和移植物抗宿主病 (GvHD) 的風(fēng)險增加。已經(jīng)提出了各種預(yù)處理方案，包括CliniMACs系統(tǒng)和供體淋巴細(xì)胞輸注 (DLI)，以預(yù)防感染和 GvHD 的發(fā)生。

在過去二十年中，HSC作為自身免疫性疾病的主要免疫調(diào)節(jié)療法而受到重視。具體來說，造血干細(xì)胞移植（aHSCT）與免疫消融療法相結(jié)合已被嚴(yán)格探索用于治療侵襲性和難治性多發(fā)性硬化癥。有報道稱，接受造血干細(xì)胞移植治療血液癌癥的患者自身免疫性疾病的癥狀得到顯著改善。這表明HSCT在MS中的可行性，可能會帶來臨床益處。但這些結(jié)果還需要進(jìn)一步的研究來證實HSCT治療MS的確切療效，從而為MS治療提供新的方向。

法薩斯等人在1997年首創(chuàng)了這種方法，將外周血干細(xì)胞移植應(yīng)用于進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥患者。移植后，整個隊列中的CD4+細(xì)胞計數(shù)顯著減少，而CD8+細(xì)胞在3個月時增加約50%，此后逐漸減少，但仍高于基線CD4+水平。通過斯克里普斯神經(jīng)學(xué)評定量表（SNRS）評估的神經(jīng)功能有所改善，這表明外周血HSCT相對安全并且不會加劇疾病。這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著HSC治療MS的初步臨床研究的開始，為后續(xù)更深入、更廣泛的研究提供了方向。

最近的研究嚴(yán)格評估了造血干細(xì)胞移植在507名MS患者中的療效。這項綜合性單中心研究包括414名RRMS患者和93名SPMS患者，所有患者均接受非清髓性aHSCT治療，報告的5年生存率高達(dá)98.8%。

另一項研究比較了一組活躍SPMS患者中aHSCT接受者和接受標(biāo)準(zhǔn)DMT的患者之間的長期殘疾進(jìn)展。這項研究涉及79名接受aHSCT的個體，并于1975年接受DMT，例如干擾素-β、硫唑嘌呤等。

結(jié)果表明，aHSCT接受者首次確認(rèn)殘疾進(jìn)展的時間顯著延遲，這表明與傳統(tǒng)免疫療法相比，aHSCT可能會減緩殘疾進(jìn)展并提高活動性SPMS患者功能改善的可能性。這些研究凸顯了HSCT治療MS的療效及其相對于其他治療方式的優(yōu)勢，為HSC在MS實踐中的臨床應(yīng)用提供了有力的證據(jù)。

造血干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床安全性

目前關(guān)于HSCT安全性的研究承認(rèn)其治療成功，但也強(qiáng)調(diào)了固有風(fēng)險，包括感染和造血功能抑制。最初的不良反應(yīng)通常包括發(fā)燒和病毒感染，更多的延遲風(fēng)險可能包括自身免疫性甲狀腺炎。西爾弗伯格等人。對174名接受aHSCT的RRMS患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在149名基線殘疾患者中，54%出現(xiàn)改善，37%保持穩(wěn)定。此外，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥是最常見的不良事件，沒有與治療相關(guān)的死亡報告。

間充質(zhì)干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞療法的使用是再生醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的分支之一。獲得MSC的簡單性及其低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)能力意味著它們可以移植到自體和同種異體系統(tǒng)中。利用間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行干細(xì)胞治療在治療多發(fā)性硬化癥方面顯示出廣闊的前景。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的機(jī)制

盡管MSC帶來的治療益處的確切機(jī)制仍有待完全闡明，但MSC由于其神經(jīng)再生、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)特性而表現(xiàn)出潛在的治療功效。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床證據(jù)

在一項開創(chuàng)性的臨床研究中，對10名PMS患者進(jìn)行了鞘內(nèi)注射自體MSC治療，監(jiān)測期為13至26個月。自體MSC治療使臨床癥狀略有改善。小規(guī)模研究為單劑量間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和潛在功效提供了支持?jǐn)?shù)據(jù)。

博納布等人據(jù)報道，25名患者中有15名獲得了良好的臨床或MRI結(jié)果，表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療對于對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的多發(fā)性硬化癥患者來說是一種可行的選擇。

國際間充質(zhì)干細(xì)胞移植研究組 (IMSCTSG) 啟動了一項I/II期試驗，以評估自體MSC治療多發(fā)性硬化癥患者的療效。參與者被分為兩組，一組接受自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注，另一組接受匹配的安慰劑。

該試驗表明，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的多發(fā)性硬化癥患者在治療六個月內(nèi)，新病灶數(shù)量減少，病灶體積顯著減小。神經(jīng)絲輕鏈 (NF-L) 和趨化因子受體CXCL13是評估MS的重要生物標(biāo)志物。

卡魯西斯等人。進(jìn)行了一項雙盲隨機(jī)II期臨床試驗，以評估MSC治療后進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥患者腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈 (NF-L) 和CXCL13的水平。結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后6個月，患者腦脊液中NF-L和CXCL13水平下降。NF-L水平的降低顯著，但CXCL13水平的降低并未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能對多發(fā)性硬化癥患者具有神經(jīng)保護(hù)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的研究包括自體和同種異體來源。

在多發(fā)性硬化癥臨床試驗中，偏愛從胎盤、羊膜上皮細(xì)胞、臍帶、臍帶基質(zhì)和沃頓膠等胎兒組織中采集的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞。一項涉及反復(fù)靜脈輸注UC-MSC的II期試驗報告稱，多發(fā)性硬化癥患者的臨床癥狀和復(fù)發(fā)頻率有所減少，血清分析表明免疫反應(yīng)從Th1（促炎）轉(zhuǎn)向Th2（抗炎）。

此外，一項針對SPMS患者的I/II期聯(lián)合研究觀察到，UC-MSC治療后復(fù)發(fā)率和/或病變強(qiáng)度有所下降，臨床評分也有所改善。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步探索不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的治療潛力的重要性。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床安全性

關(guān)于治療安全性，早期研究證實了間充質(zhì)干細(xì)胞移植在多發(fā)性硬化癥患者中的總體安全性，臨床數(shù)據(jù)顯示不良反應(yīng)最小。然而，一些報告強(qiáng)調(diào)了潛在的輕微副作用，包括發(fā)燒和頭痛。一項多中心安慰劑對照研究證實，靜脈注射MSC不會影響病變數(shù)量。

最近的一項薈萃分析回顧了MSC給藥后各種疾病人群中的不良事件，表明該療法是安全的，并且僅與輕度不良反應(yīng)密切相關(guān)，例如短期發(fā)熱、給藥部位的局部不良事件、便秘、疲勞和失眠。

神經(jīng)干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用

神經(jīng)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的機(jī)制

NSC的有益作用歸因于多種機(jī)制，例如細(xì)胞替代、免疫調(diào)節(jié)、通過營養(yǎng)因子支持內(nèi)源性修復(fù)以及增強(qiáng)祖細(xì)胞分化。NSC具有分化成關(guān)鍵神經(jīng)細(xì)胞類型的能力，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。在EAE模型中，已知NSC會被激活并遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎癥和脫髓鞘區(qū)域，在那里它們可以分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而提供治療前景。

一些研究表明NSC表現(xiàn)出局部和全身的免疫調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致血管周圍細(xì)胞浸潤減少、CD3+細(xì)胞計數(shù)降低以及ICAM-1和LFA-1表達(dá)減少。此外，大腦和脊髓中Treg胞數(shù)量的增加，凸顯了NSC治療潛力的另一個方面。值得注意的是，靜脈NSC移植已被證明可以減少脊髓內(nèi)CD3+T細(xì)胞和Mac3+巨噬細(xì)胞的存在，表明具有直接的免疫調(diào)節(jié)作用。

不同的研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞可以通過產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子，如NGF、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3（NT3）和胰島素樣生長來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能。因子 (IGF)-1。神經(jīng)干細(xì)胞的“分泌組”及其與神經(jīng)退行性疾病動物模型疾病改善的相關(guān)性最近引起了廣泛關(guān)注。

神經(jīng)干細(xì)胞的臨床證據(jù)和安全性

神經(jīng)干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床研究尚未達(dá)到廣泛熱衷的階段。

一個研究小組進(jìn)行了一項I期臨床試驗，其特點是以非隨機(jī)、開放標(biāo)簽形式單劑量給藥，涉及胎兒神經(jīng)干/前體細(xì)胞的移植。這些細(xì)胞源自流產(chǎn)胎兒的腦組織，被移植到進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥患者的脊髓中。該試驗報告了參與者疾病生物標(biāo)志物的積極變化，沒有任何與治療相關(guān)的副作用。手術(shù)后三個月，在患者的腦脊液中觀察到神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎劑顯著增加，表明移植的干細(xì)胞具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。

這些令人信服的結(jié)果證實了NSC在治療多發(fā)性硬化癥方面的持續(xù)安全性和治療潛力。

胚胎干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的應(yīng)用

胚胎干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的機(jī)制和臨床前證據(jù)

由于hESCs研究的倫理問題，hESCs移植在自身免疫性疾病中的應(yīng)用仍然是一個爭論的話題。雖然ESC療法在MS中發(fā)揮作用的具體機(jī)制仍有待充分闡明，但已經(jīng)提出了一些假設(shè)。其中包括hESC分化為神經(jīng)細(xì)胞類型，如神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，以及它們在減少細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放和減輕炎癥反應(yīng)中的作用。

在EAE靈長類動物模型中，鞘內(nèi)輸送源自hESC的髓外間充質(zhì)干細(xì)胞 (EMSC) 顯著改善了臨床結(jié)果，減少了腦病理，并防止神經(jīng)元脫髓鞘。相比之下，對照組表現(xiàn)出MRI檢測到的腦部病變逐漸擴(kuò)大。EMSC表現(xiàn)出分化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞類型的能力，同時與神經(jīng)元標(biāo)記物、神經(jīng)營養(yǎng)因子和髓鞘形成過程相關(guān)的基因表達(dá)增加。這些結(jié)果表明，直接鞘內(nèi)施用EMSC可以減緩疾病進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了胚胎干細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用潛力。

胚胎干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的臨床證據(jù)

其中一個病例是一位接受hESC移植的34歲女性多發(fā)性硬化癥患者，隨后的彌散張量成像顯示雙側(cè)腦室附近和右枕葉白質(zhì)附近的病灶尺寸邊緣縮小。在另一項研究中，通過擴(kuò)散張量成像和單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描評估，兩名同時診斷為MS和萊姆病 (LD) 的患者在hESC治療后表現(xiàn)出功能能力、耐力、認(rèn)知功能和肌肉力量的顯著改善。這些結(jié)果表明hESC治療對于MS和LD患者的有效性和安全性。

然而，目前的證據(jù)仍然有限，強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)行全面的臨床試驗來確認(rèn) hESC 治療多發(fā)性硬化癥的長期療效和安全性。該領(lǐng)域的研究繼續(xù)面臨各種技術(shù)和倫理挑戰(zhàn)，包括與胚胎干細(xì)胞來源和控制其分化相關(guān)的問題。

結(jié)論

總之，多發(fā)性硬化癥（MS）的傳統(tǒng)療法受到副作用和不同療效的限制，與旨在神經(jīng)再生、神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)的干細(xì)胞療法的總體前景形成鮮明對比。各種類型的干細(xì)胞，包括HSC、MSC、NSC、ESC，已在臨床前和臨床研究中證明了對MS的顯著治療潛力。與此同時，干細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥的有效性和安全性的探索也在逐步推進(jìn)。

盡管這些干細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥治療中取得了初步成功，但仍然存在重大挑戰(zhàn)，包括神經(jīng)誘導(dǎo)分化的調(diào)節(jié)、免疫排斥和倫理監(jiān)督。

未來的研究不僅需要完善這些領(lǐng)域，還需要探索聯(lián)合療法以提高治療效果。未來干細(xì)胞療法的發(fā)展可能會顯著改變多發(fā)性硬化癥治療的格局。前進(jìn)的道路需要平衡的合作努力，將有希望的臨床前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為安全、有效的臨床應(yīng)用，為多發(fā)性硬化癥患者帶來新的希望。

參考資料：Wu L, Lu J, Lan T, Zhang D, Xu H, Kang Z, Peng F and Wang J (2024) Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis. Front. Neurol. 15:1389697. doi: 10.3389/fneur.2024.1389697

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