2024年似乎將成為精神分裂癥新療法開發的重要一年，多項臨床試驗正在進行中。

最近，勃林格殷格翰和Sosei Group Corporation (Sosei Heptares) 宣布了一項全球合作和獨家選擇許可協議。這是為了開發和商業化Sosei Heptares的一流GPR52激動劑組合，這是一種新型G蛋白偶聯受體 (GPCR) 靶點。目標是通過解決精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀來改善患者的治療結果。

Sosei Heptares的GPR52項目負責人Clíona MacSweeney與我們談論了這一合作關系以及精神分裂癥治療領域的其他進展。

正在開發治療精神分裂癥的新療法

目錄

• 什么是精神分裂癥？
• 精神分裂癥的標準治療方法是什么？它們的效果如何？ 
• 為什么精神分裂癥這么難治療？
• 精神分裂癥有哪些新的治療方法？
• 從Sosei Heptares到Nxera Pharma

什么是精神分裂癥？

精神分裂癥是一種嚴重的疾病，影響全世界大約百分之一的人。

它的特點是具有三組癥狀：“陽性”癥狀——例如精神病、妄想和幻覺；“負面”癥狀——例如社交退縮和冷漠；和認知癥狀——例如注意力、計劃和記憶力缺陷。

這些癥狀對人們應對正常日常生活的能力影響很大，并且對護理人員和整個社會造成的相關負擔也很大，特別是因為該疾病的發病年齡通常在20多歲。 

雖然精神分裂癥的“陽性”癥狀可以用抗精神病藥物來穩定，其中一些藥物可能會產生副作用，但目前還沒有批準的針對“陰性”或認知癥狀的治療方法。

麥克斯威尼說：“通常，認知障礙可能是第一個出現的癥狀，而這些往往是患者就醫的原因。”

她補充說，早期治療這些癥狀對于治療精神分裂癥非常有幫助。

“它的死亡風險也非常高，因此它是精神疾病中最高的疾病之一，患者的壽命平均縮短約15至20年，因此實際上這是一種相當復雜且非常嚴重的疾病。” 

精神分裂癥的標準治療方法是什么？它們的效果如何？

麥克斯威尼說，目前精神分裂癥的治療方法分為兩類。

第一代抗精神病藥包括氟哌啶醇、氯丙嗪，第二代抗精神病藥包括阿立哌啶、利培酮和思瑞康。 

“從根本上來說，這些治療方法都通過相同的機制發揮作用，即調節多巴胺D2受體，”MacSweeney解釋道。 

她補充說，治療的選擇通常基于患者和精神科醫生之間的討論。需要考慮的是患者表現出的癥狀范圍，以及這些治療可能出現的副作用。

為什么精神分裂癥這么難治療？

麥克斯威尼說，首要挑戰之一是診斷。這是因為癥狀的范圍很廣，其中一些癥狀是與其他疾病一起出現的。

她補充說，精神分裂癥難以治療的另一個原因是不同的癥狀群。 

“如果你不服用藥物，那么你就不會看到你需要的療效。”

“目前的藥物也許可以有效治療一些陽性癥狀，但實際上并不能有效治療陰性癥狀或認知癥狀。我想說，即使在陽性癥狀中，仍有高達約30%的患者對治療反應不佳。 

“然后就會產生副作用。這些包括運動癥狀，例如在一段時間的治療后可能出現的震顫或僵硬。可能會出現高催乳素血癥。然后體重就會增加。

“體重增加確實非常顯著，而患者不喜歡這樣。因此，會發生的情況是患者不想服用藥物，您會發現患者的依從性非常差，當然，如果您不服用藥物，那么您就不會看到所需的療效。” 

精神分裂癥有哪些新的治療方法？

血清素和多巴胺調節

雖然2024年將成為精神分裂癥治療取得進展的重要一年，但公司正在尋求多種機制。

麥克斯威尼表示，致幻劑的發展將成為精神病學的“游戲規則改變者”。

MacSweeney說，目前的治療主要直接針對D2多巴胺受體，其中一些治療還作用于5-HT2A等血清素受體。 

“圍繞可能更具體地針對5-HT2A受體，已經做出了一些努力，但目前這些結果相當復雜，”她說。

毒蕈堿調節劑

Karuna、Cerevel和MapLight Therapeutics等公司正在開發毒蕈堿調節劑。 

“當然，還有Neurocrine Biosciences，不久前與Heptares簽訂了許可協議。他們采用了我們的毒蕈堿M1和M4激動劑產品組合。

“它實際上以多種不同的方式發揮作用。例如，如果觀察M4受體，它在直接通路中型多棘神經元的突觸后表達。通過調節該受體，您可以獲得內源性大麻素依賴性的多巴胺釋放抑制。 

“但是M4受體也作為一種自身受體存在于膽堿能中間神經元上，它可以導致乙酰膽堿釋放減少。然后，M4受體也作為異質受體位于谷氨酸能輸入端。您可以通過多種不同的方式來瞄準多巴胺的傳輸。 

“其中一些藥物還作用于M1毒蕈堿受體，該受體在前額皮質和其他大腦區域表達，在這些區域真正調節認知，對認知產生有益的影響。” 

MacSweeney指出了Karuna的KarXT分子，它是xanomeline和曲司氯銨的組合，是一種外周限制性毒蕈堿拮抗劑。 

“這是一種靶向大腦中的受體以獲得中樞神經系統效應的方法，但避免了一些外周介導的副作用。這是開發最領先的分子，將于今年晚些時候推出，所以這真的很令人興奮。

“然后，Cerevel的分子emraclidine目前正在進行2期研究。這是一種 M4正變構調節劑。Neurocrine的M4激動劑目前也處于2期試驗中。”

干細胞療法

有學者研究發現，干細胞在適宜的條件下能定向分化為神經元和神經膠質細胞，分泌多種細胞活性因子，通過多向分化、免疫調節、抑制炎性反應、減少細胞凋亡等作用機制，實現對受損組織的修復。

其中神經干細胞源于神經組織，或能轉變為神經組織，擁有自我再生以及多方向發展的能力。目前，神經干細胞的研究被認為是治療神經退行性疾病和中樞神經系統損傷的重要途徑。

神經干細胞因其較低的免疫反應，在適宜環境下可有針對性地轉變為神經元和神經膠質細胞。當中樞神經系統遭受傷害，神經干細胞能進行分裂和轉變，產生多種活性因子，通過免疫調控、抑制炎癥反應、減少細胞死亡、替代細胞等方式，實現神經系統功能的修復。雖然內源性神經干細胞因組織微環境的影響，其對神經元和神經膠質細胞的修復能力有所限制，但是，通過在適宜環境下對干細胞進行外源性培養和移植，能極大地發揮干細胞的修復作用。

2020年，昆明醫科大學第一附屬醫院精神科在中國知網發表了一篇有關臍帶間充質干細胞治療精神分裂癥的應用前景的論文綜述，該綜述表明目前，精神分裂癥(SCZ)治療面臨的困境是其陰性癥狀和認知功能障礙難以緩解，利用干細胞改善上述癥狀的治療策略是全新的思路。

同年，西安交通大學環境與疾病相關基因教育部重點實驗室在中國知網發表一篇關于神經干細胞在精神分裂癥患者治療中的研究進展。綜述表明神經干細胞在胚胎發育和神經系統發生損傷時的修復過程中發揮著重要作用，將其用于精神分裂癥的治療具有顯著優勢，這為精神分裂癥的治療提供了新的思路。

2023年，哈佛大學利用干細胞以近100%的效率制造可分泌補體C4的星形膠質細胞，深入研究星形膠質細胞的炎性反應及其背后的調節機制，可以幫助篩選識別治療精神分裂癥的可能藥物。

興奮性和抑制性音調

麥克斯威尼說，興奮和抑制之間的平衡對于正常的生理功能至關重要。 

“我們知道NMDA受體在那里發揮著關鍵作用。許多公司正在研究 NMDA受體并更具體地瞄準它。據認為，精神分裂癥患者會出現 NMDA功能減退的情況。這優先影響中間神經元，從而導致錐體神經元更加活躍。 

“這會導致活動不協調的增加，從而導致正常協調振蕩活動的破壞，這些活動會傳遞到皮層下區域，基本上起到噪音的作用。” 

她說，勃林格殷格翰公司的Iclepertin（一種GlyT1抑制劑）正處于治療精神分裂癥的第二階段。Iclepertin針對與精神分裂癥認知癥狀相關的大腦生物學。 

數字治療和表觀遺傳學調節

麥克斯威尼表示，數字療法是一個不斷發展的領域。

“勃林格殷格翰和Click Therapeutics之間的合作就是一個很好的例子，他們正在研究使用數字療法和藥物療法來治療精神分裂癥的陰性癥狀。 

“考慮到表觀遺傳調節，公司正在關注不同的目標，但一個很好的例子是Oryzon的分子，目前正處于第二階段。

“這是一種LSD1抑制劑。賴氨酸特異性去甲基酶是一種組蛋白修飾酶，它控制各種基因的表達，特別是與精神分裂癥有關的一些基因的表達。它正處于治療多種疾病的第二階段試驗，包括精神分裂癥的陰性癥狀和認知癥狀。 

“這就是精準醫學方法發揮作用的地方。” 

GPR52激動劑

勃林格殷格翰和Sosei Heptares將合作開發一種針對GPR52的新型精神分裂癥治療方法。它有可能解決精神分裂癥的所有三個方面，提供一種新穎的精準治療。 

GPR52激動劑可鎮靜紋狀體，同時增強額葉皮質功能，從而進一步提高治療的精確度。

GPR52是一種孤兒G蛋白偶聯受體 (GPCR)，在大腦中高度表達，尤其是在紋狀體和前額皮質中，代表了一系列神經系統和神經精神疾病的潛在新興治療靶點。

Sosei Heptares利用其StaR技術SBDD平臺的專有見解開發了一系列選擇性GPR52激動劑和調節劑，其中最先進的HTL0048149已于2023年進入首次人體臨床試驗。

HTL’149被設計為選擇性靶向GPR52，作為一種每日一次的口服藥物，具有抗精神病和促認知功能。HTL’149旨在治療與精神分裂癥相關的陽性癥狀（例如精神病、妄想、幻覺）、陰性癥狀（例如社交退縮和冷漠）和認知障礙（例如注意力、計劃和記憶缺陷），并盡量減少與某些精神分裂癥相關的不良反應。可用的抗精神病藥物。

從Sosei Heptares到Nxera Pharma

MacSweeney還注意到2024年4月名稱從Sosei Heptares更名為Nxera Pharma。 

最近的董事會會議決定將Idorsia Pharmaceuticals Japan (IPJ) Ltd.和Sosei Co. Ltd. 合并，組建新公司。Sosei于2023年7月收購了IPJ。Nxera源自“下一個”和“時代”這兩個詞，反映科學和醫療保健的下一個時代。該公司的新總部將設在日本東京。

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