《干細胞轉換醫學》：移植人多能干細胞可改善中風后小鼠的神經功能障礙

近日，日本研究團隊在《干細胞轉換醫學》發布了一項基礎研究試驗結果，研究證明了損傷/缺血誘導的多能干細胞（iSCs）在中風后的人類大腦中發育。由于iSCs是在缺血性中風等病理條件下誘導的干細胞，因此使用人腦衍生的iSCs（h-iSCs）可能是治療中風患者的一種新療法。

在本研究中，我們首次證明，移植人類損傷/缺血誘導的多能干細胞（h-iSC）（已在缺血性中風后的人腦中發現）可以改善小鼠模型的神經功能中風。這項轉化研究的結果表明，h-iSC移植可能是未來增強中風患者中風后恢復的有效治療策略。

中風是全世界死亡和殘疾的主要原因。再灌注療法的最新進展，例如重組組織纖溶酶原激活劑和神經血管內療法，已經為一些中風患者在中風發作后的急性期帶來了益處。然而，由于再灌注治療的時間窗口有限，大量中風患者無法從這些治療中受益。這些患者患有各種后遺癥，例如偏癱，并接受有限的治療，例如抗血小板治療和康復。因此，有必要為中風患者開發具有更廣泛治療窗的替代療法。

我們和其他人使用小鼠缺血性中風模型證明，具有神經分化潛力的內源干細胞在缺血區域內被誘導。此外，我們發現它們表現出多能性，可以分化為神經譜系和間充質譜系。使用從需要部分肺葉切除術和去骨瓣減壓術治療大面積腦梗死的中風患者獲得的腦樣本，我們證明了假定的缺血/損傷誘導的多能干細胞 (iSC) 存在于中風后的人腦中，并且它們可以在體外分化為具有電生理功能的神經元。

中風后人腦中iSC具有神經元分化潛力的證據表明，iSC具有再生缺血性中風后受損大腦的潛力。此外，iSC是在缺血性中風等病理條件下特異性誘導的干細胞。因此，如果能夠對中風患者使用基于人源iSC (h-iSC) 的療法，那將是理想的選擇。

我們進行了一項臨床前研究，在大腦中動脈閉塞 (MCAO) 6周后，將h-iSC經顱移植到中風后小鼠大腦中。與PBS處理的對照相比，h-iSC移植顯著改善了神經功能。

為了確定其潛在機制，將綠色熒光蛋白 (GFP) 標記的h-iSC移植到中風后小鼠大腦中。免疫組織化學顯示GFP+h-iSC在缺血區域周圍存活，一些分化為成熟的神經元細胞。為了確定h-iSC移植對內源性神經干/祖細胞 (NSPC) 的影響，將mCherry標記的h-iSC給予進行MCAO的 Nestin-GFP轉基因小鼠。結果，與對照相比，在受傷部位周圍觀察到了許多GFP+NSPC，表明mCherry+h-iSC激活了GFP+內源性NSPC。為了支持這些發現，共培養研究表明h-iSC的存在促進內源性NSPC的增殖并增加神經發生。

此外，共培養實驗表明h-iSC和NSPC衍生神經元之間形成神經元網絡。

這些結果表明，h-iSC不僅通過移植細胞的神經替代，而且通過激活的內源性NSPC的神經發生，對神經再生發揮積極作用。因此，h-iSC有潛力成為中風患者細胞治療的新來源。

參考資料：Takayuki Nakagomi?and others, Transplantation of Human Brain-Derived Ischemia-Induced Multipotent Stem Cells Ameliorates Neurological Dysfunction in Mice After Stroke,?Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 6, June 2023, Pages 400–414,?https://doi.org/10.1093/stcltm/szad031

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